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国际、国内药企的新药研发情况即时跟踪。新药是指化学结构、药品组分和药理作用不同于现有药品的药物。根据《药品管理法》 以及2007年10月1日开始执行的新《药品注册管理办法》,新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。

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基因泰克DiCE联手寻找高难靶点小分子药物

来源:医谷 2018-06-06 12:54


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基因泰克宣布将与DiCE Molecules合作开发小分子药物。DiCE的技术平台是DNA编码化合物库(DEL)合成、指导演化、组合化学的复合体,从几亿到上十亿的化合物开始、利用独特优化系统号称可以为任何靶点找到类药配体。这个合作主要研究现在公认的非成药靶点。根据协议,DiCE将获得一定首付和各种里程金,但具体金额都没有公开。

药源解析

DiCE 是斯坦福大学Pehr Harbury教授于2013年创建的新技术公司,主要利用DEL技术搜索化学空间,为困难靶点寻找小分子配体。去年已经与赛诺菲签订了5年、最多12个靶点的合作计划,获得5000万首付和潜在每个靶点1.8亿各种里程金(总额可达23亿)。昨天是第二次与大药厂合作。

第一代DEL只是用DNA作为一个条形码记录每个化合物的合成历史。这与其它条形码、如不同长度的烷烃没有本质区别,但因为DNA可以通过PCR放大所以反应可以用很少量反应物、因此DEL库可以非常大,上10亿的库并不困难。后来David Liu等人利用DNA的互补双链不仅标记反应物、还可以作为模板控制哪些反应物参加反应。Liu创建了Ensemble并与多家大药厂合作开发困难靶点药物,但今年宣布解散。DEL到目前为止最大的成功据我所知是葛兰素的RIP抑制剂。这个发现不仅利用了DEL,而且还有很多其它最前沿的药物化学技术,值得大家学习一下(这里)。找到的RIP抑制剂选择性和其它性质在激酶抑制剂里确实非常优秀。

DiCE的平台虽然细节很少,但号称是加上筛选压力和遗传变异机制。选择压力比较容易想象,所有筛选平台都要找到个别“适者”、多数情况下就是与靶标蛋白结合的化合物,然后淘汰绝大多数不合时宜的化合物。DiCE的平台是多轮DEL合成。所谓遗传大概是指保留苗头化合物的需要性质,变异则应该是改变分子的某个模块。和天然蛋白只有20个氨基酸不同,DEL的模块可以远远多于20个。这个过程也可能重复合成第一代化合物库里面已经包括的化合物,但更系统的SAR可以增加筛选准确性(去除假阳性、回收假阴性)。

DEL可以在更广阔化学空间更高效筛选先导物,但适合DEL的化学反应是有限的、每个化学反应可以买到的起始原料是有限的。DEL涵盖的空间很大、但对寻找新药不一定最重要。虽然很多技术号称可以合成天然产物类似物,但多数只能合成简单的分子类型,DiCE似乎还只能合成多肽类似物。当然更重要的障碍是筛选压力(即优化系统)。优化指标现在还基本是一本糊涂账,我们即不知道哪些性质候选药物需要有、也不知这些万里挑一的化合物有哪些致命隐私。对于抗体药物选择性可以比较可靠地假设已经合格,但小分子药物城府要深得多,经常在关键时刻才交代脱靶活性。虽然GSK的RIP1抑制剂说明DEL可能非常有用,但Ensemble的倒闭也说明DEL也只是诸多技术中的一个。(生物谷Bioon.com)




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