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PLoS Pathog:揭示宿主细胞中的两种酶控制一种关键HIV蛋白水平机制

来源:本站原创 2018-06-06 08:02

2018年6月6日/生物谷BIOON/---治疗HIV感染的众多挑战之一是这种病毒能够在细胞中保持潜伏状态,悄悄地逃避免疫检测,直到它突然毫无预警地咆哮并开始疯狂地复制。在一项新的研究中,来自美国沙克生物研究所、斯克里普斯研究所和加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了一种被称作JIB-04的小分子能够破坏一种负责加速HIV复制的被称作Tat的HIV蛋白。相关研究结果近期发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“SHMT2 and the BRCC36/BRISC deubiquitinase regulate HIV-1 Tat K63-ubiquitylation and destruction by autophagy”。
感染人细胞的HIV,图片来自NIH。

这种分子虽然毒性太强,不能用作HIV治疗药物,但它揭示了宿主细胞中能够潜在地靶向Tat并阻止这种失控的复制过程的蛋白。这项研究也更广泛地说明了一种强大的新型实验室技术能够更加准确地鉴定出哪些蛋白与药物结合---这些信息往往是难以捕捉到的。

沙克生物研究所监管生物学实验室教授Katherine Jones说,“Tat的水平决定了你是否能够重新激活潜伏的病毒。尽管JIB-04不能用于临床,但我们能够利用它展示Tat水平如何由宿主细胞中的一对酶所决定的重要信息。鉴别出它们为潜在疗法提供了新靶标。”

像所有病毒一样,HIV-1(一种常见的HIV形式)入侵人体,并使用宿主自己的细胞机器来复制病毒遗传物质并在细胞间进行传播。在条件允许的情况下,Tat让这种病毒复制高速运转,这会让这种细胞机器加速运转一千倍。当Jones的研究团队注意到他们测试的一种被称作JIB-04的化合物导致Tat蛋白消失时,他们还研究了其他的HIV蛋白。

这种效果是引人注目的,但是JIB-04究竟如何导致Tat蛋白消失仍然是不清楚的。Jones寻求了沙克生物研究所质谱核心部门主管James Moresco的帮助。Moresco利用一种被称作名为DiffPOP(differential precipitation of proteins, 即蛋白差异沉淀)的新方法鉴定药物化合物的蛋白靶标。

Moresco说,“利用DiffPOP技术鉴定药物/蛋白相互作用能够获得对HIV生物学特征的完全意想不到的见解。”

这些DiffPOP结果表明JIB-04与两种宿主细胞的酶(SHMT2和BRCC36)结合,这两种酶的作用是拯救将被靶向降解的蛋白。一些酶将对蛋白进行标记,表明这些蛋白是细胞“垃圾”;其他的酶移除这些标记,从而使得这些蛋白不会遭受破坏。Jones团队猜测化合物JIB-04干扰了这些酶保护Tat蛋白的能力,从而使得细胞能够破坏Tat并让HIV病毒保持在潜伏状态。

进一步的实验证实了他们的猜测:在未用JIB-04处理但是利用分子方法这两种酶失活的细胞中,Tat水平也下降了。此外,在用JIB-04处理的细胞中和在让这两种酶失活的细胞中,Tat蛋白被高水平地标记以便随后遭受降解,这也表明这两种酶负责移除降解标记。

论文第一作者、沙克生物研究所助理研究员Muyu Xu 说,“基于这些现象,我们认为这种化合物可能实际上靶向这两种酶。它可能还有其他的潜在靶标,但这两种酶是其中之一。因此我们得出结论认为这两种酶可能是调节细胞中Tat转换的新因子。”

尽管抗病毒疗法已将HIV感染从一种致命性疾病转变为一种能够进行控制的慢性疾病,但每日服用的药物混合物对患有这种疾病的人来说是非常沉重的负担。这些研究人员说,理解影响Tat稳定性的因子对控制这种病毒是至关重要的。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Muyu Xu, James J. Moresco, Max Chang et al. SHMT2 and the BRCC36/BRISC deubiquitinase regulate HIV-1 Tat K63-ubiquitylation and destruction by autophagy. PLoS Pathogens, Published online:May 23, 2018, doi:10.1371/journal.ppat.1007071

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