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MBio: 科学家发现导致癌症转移的细胞机制

来源:本站原创 2018-06-06 23:04

2018年6月6日讯 /生物谷BIOON /——上皮间充质转变(Epithelial–mesenchymal transition,EMT)在发育、伤口修复及病理(如纤维化或者癌症转移)过程中会被激活,在癌症转移过程中扮演着关键角色。EMT的典型特点就是重塑细胞间连接和粘附蛋白,包括缝隙连接。


图片来源:Virginia Tech Carilion Research Institute

已有研究表明EMT过程中可以翻译出缝隙连接蛋白连接素43(connexin43,Cx43)的GJA1 mRNA会启动内部翻译,产生删减版的Cx43以调节缝隙连接。而PI3K/Akt/mTOR信号通路在调节EMT中扮演关键角色,同时会在EMT过程中激活。这就使得来自弗吉尼亚理工大学的Carilion研究所和医学院的科学家们猜想翻译起始的变化可能导致了缝隙连接的缺失,从而促使癌症转移。

为了验证这个猜想,他们使用TGF-beta诱导的EMT作为模型,研究了EMT过程中的Cx43,结果发现尽管转录和Cx43稳定性增加,但是Cx43参与的缝隙连接仍然会减少。生物化学实验显示GJA1-20k的翻译抑制是一个依赖Smad3和ERK的过程。尽管GJA1-20k的异常表达不会阻止EMT,但是足以减少缝隙连接的形成。

GJA1-20k位于高尔基体。通过使用超高分辨显微镜,研究人员发现GJA1-43k会滞留在缺失GJA1-20k的间充质细胞的高尔基体中。NativePAGE实验显示GJA1-20k的水平可以调节GJA1-43k六聚低聚物的形成,而这是Cx43运输的限制步骤。

这些研究表明翻译起始的变化是细胞在EMT过程中调节Cx43缝隙连接形成的一个未曾探索的机制,有望加深研究人员对癌症转移过程中的分子机制的了解。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Carissa C. James et al, Altered translation initiation of Gja1 limits gap junction formation during epithelial–mesenchymal transition, Molecular Biology of the Cell (2018). DOI: 10.1091/mbc.E17-06-0406

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