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Mol Cell:新方法有望让缺乏p53的肿瘤饿死

来源:本站原创 2018-05-12 19:48

2018年5月12日/生物谷BIOON/---癌细胞的一种主要特征是它们能够适应应激条件,比如营养缺乏。快速增长的肿瘤细胞为了生存和增殖必须争夺周围环境中不断减少的营养物供应。靶向这些适应性机制代表着一种有前景的癌症治疗方法。

在一项新的研究中,来自美国桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所(Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute)的研究人员发现了一种替代性的代谢通路可能被癌细胞用来在营养缺乏的条件下存活下来。他们报道属于PI5P4K酶家族的两种蛋白---PI5P4Kα和PI5P4Kβ---对自噬过程是至关重要的。根据他们的说法,靶向这些蛋白来破坏癌细胞中的自噬过程是一种激动人心的治疗策略,有可能让毒性降至最低。相关研究结果发表在2018年5月3日的Molecular Cell期刊上,论文标题为“Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy”。
图片来自Molecular Cell, doi:10.1016/j.molcel.2018.03.037。

论文共同通信作者、桑福德-伯纳姆-普利贝斯医学发现研究所癌症代谢与信号网络项目助理教授Brooke Emerling博士说,“自从20年前Lewis Cantley实验室发现这些酶以来,这种替代性途径的重要性一直不为人所知。我们的研究鉴定出自噬过程中的一个新的调控步骤,并揭示了PI5P4K抑制剂的抗癌潜力。”

在应激中生存下来

缺乏营养的细胞能够通过降解和回收不必要的或功能失调的细胞组分来维持足够的能量水平。这种称为自噬(autophagy)的生存机制也在诸如发育和衰老之类的各种过程中起着关键作用,并且经常在包括神经退行性疾病、骨骼肌肌病、心脏病、肝病和癌症在内的各种疾病中受到干扰。

在自噬过程中,细胞组分(如异常分子或受损的细胞器)首先被包裹在称为自噬体的囊泡内。这些囊泡随后与称为溶酶体---含有降解多种分子的酶---的细胞器融合在一起。即便严格控制自噬是生存的关键,但是人们对调节这个重要过程的信号分子的了解仍然相对较少。

在这项新研究中,Emerling和美国威尔康奈尔医学院的Lewis Cantley博士发现PI5P4K酶家族---它们的功能在之前是未知的---在代谢应激期间的自噬过程中起着关键作用。在禁食期间,剔除小鼠肝脏中编码这个通路中的两种最有活性的酶的基因Pip4k2a和Pip4k2b会导致脂滴和自噬囊泡堆积。当营养缺乏时,类似的变化也在缺乏PI5P4K直向同源物的线虫中观察到。

进一步的实验揭示出是什么导致这些自噬缺陷。缺乏Pip4k2a、Pip4k2b和肿瘤抑制蛋白p53的细胞在营养缺乏时显示出自噬体不能够成功地与溶酶体融合在一起的证据。除了关键的细胞代谢物(包括乙酰辅酶A)之外,这种损害降低谷胱甘肽和氨基酸等营养物的供应。Emerling说,“综合起来,这些发现揭示出一种新的进化上保守的通路,该通路可增强多细胞生物在食物缺乏期间消化脂肪和在饥饿中生存下来的能力。”

肿瘤挨饿

2013年,在一项发表在Cell期刊上的研究(Cell, 7 November 2013, doi:10.1016/j.cell.2013.09.057)中,Emerling和Cantley已发现一部分乳腺癌细胞表达高水平的PI5P4Kα和PI5P4Kβ。他们也已证实这些酶是缺乏p53的乳腺癌细胞生长所必不可少的。此外,缺乏Pip4k2a和Pip4k2b会显著降低肿瘤形成和增加缺乏p53的小鼠的无瘤生存期。但是在当时,仍不清楚的是PI5P4K如何促进缺乏p53的癌细胞生长。

这项新研究揭示了这个问题,表明这些酶增强癌细胞适应肿瘤微环境中经常发现的营养缺乏的能力。总的来说,这些研究提示着PI5P4K抑制剂可能通过干扰自噬来有效地治疗p53发生突变的癌症。

然而,还需开展进一步的研究来分析PI5P4K的独特作用和它们与p53在肿瘤代谢中的关系。 Emerling实验室如今专注于确定PI5P4K酶在缺乏p53的癌症---特别是三阴性乳腺癌因缺乏有效的靶向治疗而具有与较差的预后---中的作用。

Emerling说,“鉴于p53突变在人类癌症中的发生频率比较高以及很难利用药物直接靶向p53,我们的研究结果为开发成功地用于治疗发生p53突变的癌症的PI5P4K抑制剂提供了重要信息。这些酶具有极高的药物可靶向性,因此,利用新的化合物靶向它们可能是一种有效地治疗癌症和其他的自噬相关疾病的方法的想法是激动人心的。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Mark R. Lundquist, Marcus D. Goncalves, Ryan M. Loughran et al. Phosphatidylinositol-5-Phosphate 4-Kinases Regulate Cellular Lipid Metabolism By Facilitating Autophagy. Molecular Cell, 3 May 2018, 70(3):531–544, doi:10.1016/j.molcel.2018.03.037

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