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Nature:肝脏细胞如何转化身份来进行组织损伤修复?

来源:本站原创 2018-05-05 14:36

2018年5月5日 讯 /生物谷BIOON/ --通过对一种名为阿拉吉欧综合症(Alagille syndrome)的罕见肝脏疾病进行研究,近日,来自加利福尼亚大学辛辛那提儿童医院的研究人员通过研究发现了一种不寻常组织再生背后的分子机制,相关研究刊登于国际杂志Nature上,该研究或未来有望帮助减少器官移植所需的费用及器官无法获取等问题。

图片来源: Cincinnati Children

研究者表示,当疾病或损伤导致一种关键类型肝细胞的缺失时,器官就会指导另外一种类型的肝细胞来改变身份作为替代,这一研究发现是在老鼠机体中进行的,未来其有望成为治疗多种人类疾病的一种可行性手段。如果后续研究成功的话,医学界很有可能会获得另外一种修复组织损伤的方法,而这种方法并不需要通过操控培养皿中的干细胞来生长成为器官。

研究者Stacey Huppert说道,长期以来我们一直知道相比其它器官而言,肝脏更有能力进行再生,而最近我们又利用特殊工具对肝脏再生的能力进行了深度研究;本文研究结果表明,肝细胞的形成和功能实际上具有更大的灵活性,其能够提供大部分肝脏功能,这种灵活性就能为研究人员提供机会开发治疗多种肝脏疾病的新型疗法。

何谓阿拉吉欧综合症?

阿拉吉欧综合症(ALGS)是一种罕见的遗传性障碍,Notch通路的缺失容易诱发该病,而Notch通路在细胞发育方面扮演着关键的角色。ALGS会干扰患者的肝脏管路系统,包括胆管组织等,每3万名个体中就有1名ALGS患者,而且在大部分病例中,由这种疾病所引发的问题常常会出现在婴儿期或幼儿期,在很多ALGS患者中,其胆管的功能常常能被有效管理和维持,然而大约50%的患者最终在儿童期仍会需要进行肝脏移植。

一种更快的自我修复方法

每天肝脏都会因为对酒精或药物等物质进行代谢而受到“打击”,所有这些创伤都会促进肝脏衍生出一种快速的愈合能力,而这并不依赖于干细胞。研究者Willenbring表示,除了能够制造更多自身的细胞外,肝脏细胞还会转换身份产生丢失的肝细胞类型,然而在严重的ALGS疾病情况下,这种情况是绝对不会发生的。

此前研究中,研究人员检测了其它器官中的适应性重编程程序,但一次仅能对几个细胞进行研究,而本文中研究者发现,在肝脏中细胞会以很大的比例转换它们的身份;发现这种现象并且阐明其作用机制花费了研究人员将近5年时间。随后研究人员开发出了缺失胆管细胞的小鼠,胆管细胞能够产生胆管组织,对于严重ALGS的小鼠而言,其会快速出现肝脏损伤的迹象,然而,随着时间延续这些小鼠的症状会得到改善,因为其机体的肝细胞会转换成为胆管细胞,并且形成完整功能的胆管。

2017年一项刊登在国际杂志Nature上研究报告中,研究人员就发现,当胆管细胞再生的能力被损伤时其就会转化成为肝细胞,这两项研究结果表明,细胞身份的转换或许就是肝脏修复的主要备份机制;Notch通路对于胆管的形成非常必要,但其在ALGS患者机体中则处于缺失状态,而该通路或许或许能被其它通路所替代,在损伤的肝脏中,通过转化生长因子β(TGFβ)就能调节该过程,TGFβ是一种控制细胞生长的关键蛋白质,本文研究发现或能帮助研究人员鉴别出新型靶点来开发治疗相关疾病的新型疗法。

下一步

目前研究人员希望能通过研究确定一组精准化的转录因子,同时阐明其如何执行细胞的身份转换过程,最后研究者Willenbring说道,利用转录因子通过肝细胞来制造胆管或许就有潜力作为一种安全有效的治疗方法,根据我们研究的结果,在小鼠肝脏中,整个胆管系统都能够进行改造,而我也非常有信心能在患者机体中进行相关的研究。

除了开发治疗ALGS的新型疗法外,研究人员还希望能够深入研究确定是否肝细胞身份的转换还还能有益于其它类型肝脏疾病的治疗。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Johanna R. Schaub, Kari A. Huppert, Simone N. T. Kurial, et al. De novo formation of the biliary system by TGFβ-mediated hepatocyte transdifferentiation. Nature (2018) doi:10.1038/s41586-018-0075-5

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