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衰老和癌症的终结?解析出端粒酶的结构使之成为可能

来源:本站原创 2018-04-30 10:45

2018年4月30日/生物谷BIOON/---制造药物就像试图在分子水平上开锁。有两种方法可以进行。你能够随机地尝试数千个不同的钥匙,以便希望找到一把合适的钥匙。制药业一直都在这样做---有时会筛选数十万种化合物,以便观察它们是否与某种酶或蛋白相互作用。但不幸的是,它并不总是有效的---药物分子形状的数量[1]要比自从宇宙诞生以来流逝的秒数还要多。

或者,就像一名顶尖的黑客,你能够利用X射线照射你想要打开的锁,并从你获得的图片中找出最可能的钥匙形状。这可更加有效地发现药物,这是因为在进入实验室找到最好的化合物之前,你能够利用计算机模型鉴定出有希望的化合物。如今,一篇发表在Nature期刊上的研究[2]展示了一种重要的抗衰老酶(被称作端粒酶)的详细结构图,这为我们很快能够延缓衰老和治愈癌症带来了希望。
图片来自Janet Iwasa。

每个有机体将它的DNA包装到染色体中。在像大肠杆菌这样的简单细菌中,它们的DNA是一种较小的环状结构。更为复杂的有机体具有更多的DNA和多条线性染色体(比如,人类有22对常染色体和1对性染色体)。这很可能是因为它们提供了进化优势[3],但它们也有不利之处。

每个染色体末端都有一种被称作端粒的保护帽。但是,大多数人细胞都不能够复制它们的端粒,这意味着每次分裂时,它们的端粒变短。当端粒变得太短时,细胞进入一种被称作 “衰老(senescence)”的有毒状态。如果这些衰老细胞没有被免疫系统清除,那么它们开始破坏它们所在的组织的功能。几千年来,人们已意识到组织功能随着时间的推移发生的这种逐渐性破坏,但是并不理解这是由什么造成的。我们简单地称之为老化(ageing)。

作为一种专门的端粒修复酶,端粒酶能够在染色体末端上添加DNA片段。它分为两部分。第一部分是一种被称作TERT的蛋白,用于这种DNA片段复制。第二部分被称为TR,即一种起着模板作用的小片段RNA。这两部分一起形成端粒酶。端粒酶在染色体的末端上上下移动,复制这种模板。事实上,人端粒是大约3000个DNA序列“TTAGGG”拷贝---由端粒酶合成和维持。但令人遗憾的是,除了精子、卵子和一些免疫细胞之外,TERT的产生在人体组织中受到抑制。

老化vs癌症

有机体通过这种方式来调节它们的端粒维持,但是它们是在走生物学钢丝。一方面,它们需要通过细胞分裂来替代它们在日常生活中失去的细胞。然而,任何具有无限分裂能力的细胞都是肿瘤的种子。事实证明人类癌症中的绝大多数细胞具有活性的端粒酶和比包围着它们的正常细胞更长的端粒。

这表明它们的起源细胞尽管能够与正常的细胞一样发生分裂,但是随后发生让TERT重新活化的突变。癌症和老化是同一枚硬币的正反面,而且总的来说,端粒酶所做的就是翻动这枚硬币。抑制端粒酶,你就有了一种癌症治疗方法;激活它,你能够阻止衰老。至少,在理论上就是如此。

在这项新的研究[2]中,来自美国加州大学伯克利分校的研究人员不仅能够获得端粒的一部分酶的结构,而且还能够获得完整的端粒酶在发挥作用时的结构。这涉及使用低温电镜技术[4] ---利用电子束(而不是光线)从不同角度拍摄数千张单个分子的详细图像并通过计算方法将它们结合在一起。

开发出低温电镜技术的科学家们去年获得了诺贝尔奖。在开发出这种技术之前,为了获得蛋白的结构图,让它们形成晶体是必需的。要想成功地实现这一点,这通常需要数年的时间进行数千次尝试。

永葆青春的灵丹妙药?

TERT本身就是一个大分子,尽管已证实当利用基因疗法将它导入正常小鼠体内后能够延长它们的寿命[5],但是这在技术上具有挑战性并且充满了困难。能够激活产生TERT的酶的药物要好得多、更容易运送并且制造成本更低。

我们已知道一些抑制和激活端粒酶的化合物---这是通过繁琐的随机筛选药物的过程发现的。令人遗憾的是,它们的效率不高。

一些最有有争议性的研究涉及化合物TA-65(Cycloastragenol, 环黄芪醇)---一种天然产物,已有实验表明它延长端粒,并且已有人声称它在早期黄斑变性(视力减退)中表现出益处。结果就是TA-65已经通过互联网进行销售,并至少引发了一起(随后被驳回[6])诉讼,诉讼的理由是它导致用户患上癌症[7]。这个不幸的故事反映了一个重要的公共卫生信息,对它的最佳的总结就是“伙计们,不要在家里进行试用”。

然而,我们迄今为止所知的端粒酶抑制剂在各种癌症[8]中具有真正的临床益处,特别是在与其他药物联合使用的情形下。但是,所需的端粒酶抑制剂剂量相对较高。

这项新研究是非常有希望的,这是因为通过了解端粒酶的结构,我们能够利用计算机模型确定最有前景的激活剂和抑制剂,然后对它们进行测试以便找出哪些是最有疗效的。相比于通过随机尝试不同分子来观察它们是否发挥作用,这是一个更快的过程。

因此我们到底能够走多远?在癌症方面,这很难说。人体能够很容易地对包括端粒酶抑制剂在内的癌症药物产生耐药性。在没有癌症的情况下延缓衰老的前景在某种程度上更容易进行估计。在小鼠中,不论是移除衰老细胞还是给予一定剂量的端粒酶[5](通过基因疗法)均会让它们的寿命增加20%左右,不过这种方法的效率并不高。可能在某些时候,其他的老化过程[9],比如受损蛋白的堆积,开始发挥作用。

但是如果我们成功地利用端粒酶活化阻止由衰老细胞引起的老化,那么我们就可能开始全力以赴解决这些其他的老化过程。我们有充分的理由乐观地认为,我们的寿命可能很快就比我们今天更长和更健康。(生物谷 Bioon.com)

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参考资料:
1.Martin J.Vallera, Darren Green. Diversity screening versus focussed screening in drug discovery. Drug Discovery Today, 1 July 2000, doi:10.1016/S1359-6446(00)01517-8

2.Thi Hoang Duong Nguyen, Jane Tam, Robert A. Wu et al. Cryo-EM structure of substrate-bound human telomerase holoenzyme. Nature, Published online: 25 April 2018, doi:10.1038/s41586-018-0062-x

3.Miguel Garavís Carlos González Alfredo Villasante. On the Origin of the Eukaryotic Chromosome: The Role of Noncanonical DNA Structures in Telomere Evolution. Genome Biology and Evolution, 1 June 2013, doi:10.1093/gbe/evt079

4.Yifan Cheng. Single-particle cryo-EM at crystallographic resolution. Cell, 2015 Apr 23, doi:10.1016/j.cell.2015.03.049

5.Bruno Bernardes de Jesus, Elsa Vera, Kerstin Schneeberger et al. Telomerase gene therapy in adult and old mice delays aging and increases longevity without increasing cancer. EMBO Molecular Medicine, 03 August 2012, doi:10.1002/emmm.201200245

6.TA-65® Lawsuit: A Victory for T.A. Sciences & Consumers

7.Brendan Borrell. Lawsuit challenges anti-ageing claims. Nature, 02 August 2012, doi:10.1038/488018a

8.Marko Ivancich, Zachary Schrank, Luke Wojdyla et al. Treating Cancer by Targeting Telomeres and Telomerase. Antioxidants, March 2017, doi:10.3390/antiox6010015

9.Eva Latorre, Vishal C. Birar, Angela N. Sheerin et al. Small molecule modulation of splicing factor expression is associated with rescue from cellular senescence. BMC Cell Biology, 17 October 2017, doi:10.1186/s12860-017-0147-7


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