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Alnylam又一RNAi疗法获顶线临床数据

来源:CPhI制药在线 2018-04-17 12:19

 

2018年4月14日,Alnylam Pharmaceuticals宣布其RNAi疗法Givosiran在预防急性肝卟啉症的临床I期和临床I/II期开放标签延伸性研究中获得积极结果,与基线相比Givosiran最高可减少90%的卟啉症年发作率,如果正在进行的III期临床数据出色Alnylam预计今年年底递交Givosiran的NDA申请。

急性肝卟啉症(Acute Hepatic Porphyrias,AHP)是一种罕见的代谢紊乱遗传病,为常染色体显性遗传,是由负责血红素合成的八种酶中的某一酶发生遗传突变引起的。当AHP患者暴露于某些药物、食物或激素变化中时,会强烈诱导血红素生物合成途径中的氨基乙酰丙酸合酶1(ALAS1),导致具有神经毒性的血红素中间体的累积,从而引起疾病发作。AHP患者发病时会有一系列危及生命的症状,例如严重腹痛、外周和自主神经病、神经精神症状和皮肤损伤,如果未经治疗或治疗延误会导致麻痹和死亡。而目前尚未批准预防AHP发病的治疗方法,唯一批准的急性发作治疗是注射血红素(Panhematin或Normosang),但会伴有血栓性静脉炎或凝血异常副作用产生。

Givosiran是由国际领先RNAi治疗公司Alnylam研发的、用于预防AHP发作,靶向ALAS1的RNA干扰(RNA interference,RNAi)疗法,在早期的研究中展现出良好的效果,获得FDA的孤儿药资格及突破性疗法认定。

2018年4月14日,Alnylam宣布Givosiran在治疗AHP的临床I期和临床I/II期开放标签延伸性研究的最新结果,同时表示Givosiran的安全性及有效性数据均支持其今后的临床研究。临床I期的数据显示与安慰剂组相比,每月一次的Givosiran治疗可以降低超过80%的氨基乙酰丙酸含量,并且卟啉症的年发作率也有超过75%的降低率。临床I/II期的开放标签的延伸性临床研究结果更是喜人,与基线相比,经过22月的长期治疗后卟啉症的年发作率的减少率超过90%。通过对比临床I期和临床I/II期开放标签的延伸性研究,Givosiran在治疗AHP的有效性是随着治疗时间增加的,并且Givosiran具有完全治愈AHP的潜力。

Akin Akinc(图片来源于Endpoints)

"我们认为Givosiran的临床研究结果非常鼓舞人心,这些数据具有很强的说服力,在接近两年的坚持治疗中患者的氨基乙酰丙酸含量、卟啉症发作率和血红素含量均有临床意义上的降低和控制。数据还表示每月的给药方案可以持续的削减ALAS1 mRNA和氨基乙酰丙酸含量,可以提高临床有效性。总的来讲,Givosiran的临床疗效及总体的安全性数据支持后续的临床III期试验的加速进行。"Alnylam负责Givosiran项目的副总裁和总经理Akin Akinc在这次声明中提到。Akinc还提及目前正在招募关于Givosiran的、2017年底启动的临床III期ENVISION研究的患者,而ENVISION的早期临床研究结果将于2018年年中进行展示,如果数据优秀Givosiran的NDA申请会于2018年年底开始。

Givosiran获得如此优秀临床数据与RNAi疗法的本质不可分割。RNAi是一项生物革命,被认为是"每十年才出现一次的重大的科学突破",它的发现获得了2006年的诺贝尔生理学或医学奖,是药物研发的一个重要突破方向,在治疗疾病方面上占据着重大的优势。RNAi是采用小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)分子靶向特定的mRNA并使其沉默,从而防止致病蛋白的产生,具有从根本上治愈疾病的潜力。

值得注意的是Givosiran并不是Alnylam的首款受到重视及将会得到FDA批准的RNAi疗法,2017年12月Alnylam和Sanofi旗下Genzyme向递交了其另一RNAi疗法Patisiran的NDA申请,目前正处于FDA的审评之中。Patisiran是针对运用甲状腺素蛋白的,用于治疗成人有多发性神经病变的遗传性运甲状腺素蛋白介导的ATTR淀粉样变性的RNAi疗法,获得FDA的突破性疗法、快速通道、孤儿药和优先审评认定。另外,其发起NDA申请的III期临床试验取得了极佳的成果,达到了主要终点和所有次要终点。

虽然Alnylam的早期的研究管线遭遇了安全性事件,但这并没有影响Givosiran和Patisiran优异临床数据的事实及FDA对这两款RNAi疗法的期望,Patisiran在2018年实现商业化已经是业内人士的共识,相信Givosiran也会很快迎来这一天。(生物谷Bioon.com)

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