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突破:研究人员修复阿尔茨海默氏症基因

来源:medicalnewstoday/白木清水 2018-04-14 10:51



开创性的研究首次表明,最广为人知的阿尔茨海默病遗传风险因子是如何在人类脑细胞中产生信号的。此外,科学家们成功地纠正了这种基因并消除了它的有害影响。

广泛研究了载脂蛋白(APOE)基因在阿尔茨海默病发展中的复杂作用。

例如,研究人员知道,有一份APOE4基因变体的拷贝会使患老年痴呆症的风险增加两到三倍。

而且,拥有两份这种基因变体,人们的风险就会高出12倍。

通常,APOE的作用是为创建相同名称的蛋白质提供指导。

与脂肪结合,APOE产生脂蛋白,这有助于运输和调节血液中胆固醇水平。

然而,E4的基因似乎对大脑特别有害,有几项研究表明,这种基因变异增加了有毒淀粉样蛋白和tau蛋白积累的风险。

但这是为什么呢?是什么使得E4基因变体比其他变体更有害?

位于加州旧金山的格莱斯顿研究所的研究人员想要找出答案。他们的发现刚刚发表在《自然医学》杂志上。

APOE4首次在人类细胞中研究。

更具体地说,研究人员希望找到并了解E3和E4变异之间的细微差别,这使得APOE4基因具有毁灭性。

研究人员想知道,E4的变异使APOE3失去了一些功能,这是一个例子吗?还是说更多的APOE4有毒性作用?

首席研究员黄亚东博士是旧金山加利福尼亚大学的神经病学和病理学教授,他解释了这个问题的重要性。

他说:“解决这个问题至关重要,因为它改变了你对待问题的方式。”如果损害是由于蛋白质功能的丧失造成的,你就需要增加蛋白质含量来补充这些功能。

“但是,如果蛋白质的积累导致了有毒的功能,你就想降低蛋白质的产量,以阻止它的有害影响。”

为了找到答案,研究人员对人类细胞中的疾病进行了建模,首次检验了APOE4对人类大脑细胞的影响。黄博士解释了为什么改变疾病模型本身就是老年痴呆症研究的一个重要步骤。

“许多药物,在小鼠模型中效果很好,但到目前为止,它们都在临床试验中失败了。”该领域的一个担忧是,这些老鼠模型到底有多糟糕,实际上是在模仿人类疾病。

小鼠和人类:研究发现差异。

黄博士和他的团队利用干细胞技术从阿尔茨海默氏症患者身上提取了两份APOE4基因。

研究人员还利用没有老年痴呆症的人的皮肤细胞制造了脑细胞,并有两份APOE3基因。

科学家们发现,在人类的脑细胞中,APOE4蛋白有一个“致病的构象”——这意味着它有一种异常的形式,阻止它正常运作,导致一系列的致病问题。

也就是说,“apoe4表达的神经元的tau蛋白磷酸化水平更高,”作者写道,“这与他们增加淀粉样蛋白的产量无关,而且他们表现出GABAergic神经元退化。

重要的是,他们还发现“APOE4增加了人体内的淀粉样蛋白,而不是老鼠,神经元。”

“APOE4对淀粉样蛋白的影响有重要的物种差异,”第一研究作者王成忠解释道。

“增加的淀粉样蛋白的生产在老鼠的神经元中是看不到的,这可能解释了老鼠和人类在药物功效方面的一些差异。”这将是未来药物研发的重要信息。(生物谷 Bioon.com)
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