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2018年4月6日Science期刊精华

来源:本站原创 2018-04-13 10:33

2018年4月13日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年4月6日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

图片来自Science期刊。

1.Science:挑战常规!维持骨髓造血干细胞所需的TPO蛋白竟由肝细胞产生
doi:10.1126/science.aap8861


造血干细胞(hemapoietic stem cell, HSC)是存在于造血组织中的一群原始造血细胞,它不是组织固定细胞,可存在于造血组织及血液中。造血干细胞在人胚胎2周时可出现于卵黄囊,妊娠5个月后,骨髓开始造血,出生后骨髓成为干细胞的主要来源。在造血组织中,所占比例甚少。现代医学中,造血干细胞在骨髓移植和疾病治疗方面有重要作用。造血干细胞(HSC)一直被认为是所有血细胞的祖先。在我们出生后,这些多能性干细胞产生了我们的所有血细胞谱系:淋巴系细胞(lymphoid cell)、髓系细胞(myeloid)和红系细胞(erythroid cell)。

造血干细胞维持依赖于外在信号。当前,人们已证实来自骨髓的局部信号维持造血干细胞。然而,人们并不清楚的是全身因子(systemic factor)是否也起着维持造血干细胞的作用。在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员着重关注维持造血干细胞所必需的促血小板生成素(Thrombopoietin,TPO)分子。他们利用基因敲入小鼠证实TPO是由肝细胞产生的,而不是由骨髓细胞产生的,这一发现挑战了人们的常规看法:鉴于造血干细胞主要存在于骨髓中,人们的直接看法就是TPO是由骨髓产生的。相关研究结果发表在2018年4月6日的Science期刊上,论文标题为“Hepatic thrombopoietin is required for bone marrow hematopoietic stem cell maintenance”。

为了进一步证实这一点,这些研究人员剔除造血细胞、成骨细胞(osteoblast)或骨髓间充质细胞中的TPO表达并不影响造血干细胞的数量或功能。然而,当剔除肝细胞中的TPO表达时,骨髓中的造血干细胞会被耗尽。因此,肝脏中的肝细胞产生的循环TPO是一种跨器官因子,是维持骨髓中的造血干细胞所必需的。

这些结果证实除了骨髓局部的微环境之外,TPO等全身因子是维持骨髓中的造血干细胞的关键外来组分。

2.Science:重大进展!CRMP2结合化合物有望治疗中风
doi:10.1126/science.aao2300; doi:10.1126/science.aat2450


在一项新的研究中,来自日本多家研究机构的研究人员发现将一种药物与物理疗法相结合可导致小鼠和猴子从遭受的中风(也称作卒中)中更好地恢复过来。在他们发表在2018年4月6日的Science期刊上的标题为“CRMP2-binding compound, edonerpic maleate, accelerates motor function recovery from brain damage”的论文中,他们描述了这种药物对小鼠和猴子的影响和他们的研究发现。来自德国美因茨大学医学中心的Simon Rumpel针对这项研究在同期Science期刊上发表了一篇标题为“Supporting recovery from brain injury”的评论类型论文,同时针对正在开发的用于治疗中风患者的其他疗法提出纲要。

之前的研究已表明一种被称作CRMP2的蛋白参与大脑中的神经连接重建。这些研究人员想知道是否有可能将一种药物引入到大脑中,与CRMP2结合,从而有助更好地重建建立神经连接。之前的研究已提示着一种被称作edonerpic maleate的药物可能会做到这一点。

为了测试这种药物,研究人员在试验小鼠中诱发了中风,并在一天后给它们一剂这种药物。然后,他们让这些小鼠物理治疗,并定期地对它们进行测试,以便观察它们的运动技能恢复情况。他们报道与施用对照药物的小鼠相比,这些小鼠的运动技能得显著改善。他们进一步注意到只给这些小鼠提供这种药物是不够的;它们仍需要接受物理治疗来改善运动技能。

3.两篇Science解析出疱疹病毒HSV-1/HSV-2衣壳三维结构
doi:10.1126/science.aao7283; doi:10.1126/science.aao7298; doi:10.1126/science.aat3990


疱疹病毒的组装途径分别产生三种不同类型的衣壳:A衣壳、B衣壳和C衣壳。三种衣壳类型都具有成熟的有角度的外壳和一种类似的组装机制。然而,人们对单纯疱疹病毒(HSV)衣壳的结构和组装机制知之甚少。

在一项新的研究中,中科院生物物理研究所的王祥喜(WANG Xiangxi)教授、饶子和(RAO Zihe)教授和章新政(ZHANG Xinzheng)教授与来自湖南师范大学和中国食品药品检定研究院的同事们一起采用分区重建和精确的埃瓦耳德球校正方法,重建出分辨率为3.1Å的单纯疱疹病毒2型(HSV-2)B衣壳结构,构建出它的原子模型,因而加深对HSV-2 B衣壳组装机制的理解。相关研究结果发表在2018年4月6日的Science期刊上,论文标题为“Cryo-EM structure of a herpesvirus capsid at 3.1 Å”。

这些研究人员发现主要衣壳蛋白VP5有四种主要的构象异构体,这些构象异构体在构型和组装模式方面表现出显著差异,从而形成广泛的分子间网络。

HSV-2病毒衣壳组装需要将大约4000个蛋白亚基有序地组装成为六聚体(hexamer)、五聚体(pentamer)和三聚体(triplex),从而组装成这种病毒衣壳。每个这样的三聚体由两个衣壳蛋白VP23(这两个VP23蛋白展现出显著不同的构象)和一个衣壳蛋白VP19C组成。这些三聚体在准三重位置插入六聚体和五聚体之间,从而将HSV-2病毒衣壳粘合在一起。6个小分子衣壳蛋白VP26在六聚体的顶部形成环状结构,从而进一步让HSV-2病毒衣壳保持稳定。

基于这种HSV-2病毒衣壳结构,这些研究人员针对利用三聚体和它的由三个VP5形成的共价连接的套索三角形开展HSV-2病毒衣壳的有序组装提出一个模型。这些基本的组装单元随后聚集成符合双重对称的高阶结构,并将新生的组装中间体引导到正确的T = 16(指的是三角形数目为16个)几何形状中。

在另一项新的研究中,来自美国加州大学洛杉矶分校的Xinghong Dai和Z. Hong Zhou利用低温电镜技术解析出与CATC复合物(capsid-associated tegument complex, 衣壳结合被膜复合物)结合在一起的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)衣壳的原子结构,其中HSV-1由衣壳蛋白VP5、VP19c、VP23和VP26的多个构象异构体组成,而CATC复合物由被膜蛋白pUL17、pUL25和pUL36组成。相关研究结果发表在同期Science期刊上,论文标题为“Structure of the herpes simplex virus 1 capsid with associated tegument protein complexes ”。

4.Science:利用细菌制造出具有超级能量的碳环化合物
doi:10.1126/science.aar4239


在一项新的研究中,来自美国加州理工学院(Caltech)的研究人员开发出一种细菌菌株,它能够制造小型的但能量密集的碳环,这些碳环是制造其他化学物和材料的有用的起始原料。这些特别难以制备的碳环如今能够像酿制啤酒一样加以“酿造”。相关研究结果发表在2018年3月6日的Science期刊上,论文标题为“Enzymatic construction of highly strained carbocycles”。

这种细菌是来自加州理工学院化学工程、生物工程与生物化学教授Frances Arnold实验室的研究人员利用Arnold在20世纪90年代开发的定向进化技术开发出来的。这种定向进化技术使得科学家们能够快速地、轻松地培育出具有他们所需性状的细菌。Arnold实验室已利用它培育出产生碳-硅键和碳-硼键的细菌,这两种化学键都未在自然界的有机体中发现过。利用这种相同的技术,这些研究人员着手构建这些在自然界中很少观察到的小型碳环。

在这篇论文中,这些研究人员描述了他们如何诱导大肠杆菌细菌产生双环丁烷(bicyclobutane)。双环丁烷是一组含有四个碳原子的化学物,这些碳原子经过排布后形成两个共享一个边的三角形。

不像其他碳环,如环己烷和环戊烷,双环丁烷很少在自然界中发现到。这可能是由于它们的内在不稳定性或缺乏适合于装配它们的生物机器。但是如今,Arnold和她的团队证实细菌能够经过基因重编程后利用简单的商业上可获得的起始材料就可制造双环丁烷。具体而言,论文第一作者Kai Chen和他的同事们Xiongyi Huang、Jennifer Kan和Ruijie Zhang采取的方法就是给大肠杆菌导入一种被称作细胞色素P450的酶的编码基因拷贝。Arnold实验室和其他人之前已通过定向进化对这种酶进行基因修饰,制造出小型的含有三个碳原子的环状分子。

5.Science:重磅!首次实时观察到凝缩蛋白挤压DNA形成环状结构
doi:10.1126/science.aar7831


引人注目的是,活的细胞当准备分裂时,能够将一堆杂乱的长达两米的DNA包装成整齐的微小染色体。然而,科学家们几十年来一直对这个过程是如何发生的感到困惑。如今,在一项新的研究中,来自荷兰代尔夫特理工大学卡夫利研究所和位于德国海德堡的欧洲分子生物学实验室(EMBL)的研究人员分离出这个过程,拍摄它的影像,并且实时观察一种被称作凝缩蛋白(condensin)的蛋白复合物如何缠绕DNA从而挤压出环状结构(loop)。通过在DNA长链中挤压出许多这样的环状结构,细胞高效地压缩它的基因组,因此细胞中的基因组能够均匀分布到它的两个子细胞中。相关研究结果于2018年2月22日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Real-time imaging of DNA loop extrusion by condensin”。

这一发现解决了这个领域中的一项激烈的辩论,这是因为它最终解答了生物学中讨论了一个多世纪的问题:在产生两个子细胞之前,细胞中的DNA就好比是意大利面条---DNA链混杂地掺合在一起。细胞需要组装染色体中的这些混杂物,从而能够将它的DNA整齐地分配到两个子细胞中。多年来,人们已明确作为一种蛋白复合物,凝缩蛋白起着关键的作用,但是在此之前,生物学家们对凝缩蛋白是如何发挥作用的存在着分歧。有一种理论认为,凝缩蛋白的作用就像一个钩子,能够抓住这种DNA混杂物中的DNA并将它连接在一起。另一种理论认为环形的凝缩蛋白将DNA向内拉,从而让它形成环状结构。

代尔夫特大学卡夫利研究所的Cees Dekker团队与位于德国海德堡的欧洲分子生物学实验室的Christian Haering团队一起拍摄出这种凝缩蛋白复合物发挥作用---它挤压出DNA环状结构---时的影像。Haering团队开发出这种蛋白复合物的纯化方法和荧光标记方法。

6.Science突破!新发现的脑干细胞可更有效进行大脑修复!
doi:10.1126/science.aan8795


来自英国剑桥大学威康信托基金会/癌症研究中心的科学家们已经发现了大脑中一种新的干细胞可以在脑损伤或者疾病之后帮助大脑进行修复。

再生医学的主要目标之一就是在大脑发生如中风、阿尔兹海默症等疾病或者衰老导致的损伤之后有效修复大脑。大脑本身自我修复的能力很差,但是通过靶向病人大脑中的干细胞也许可以不通过手术对病人大脑进行修复。干细胞具有产生大脑所有细胞的能力,但是在正常情况下保持静息状态。静息状态的细胞不会增殖产生新细胞。因此,任何靶向干细胞再生医学疗法必须首先将这些干细胞唤醒。

在一项近日发表在《Science》上的研究中,博士生Leo Otsuki及其导师Andrea Brand教授报道他们发现了一种新的静息干细胞(叫做G2静息干细胞),在再生医学领域的潜力高于此前发现的任何静息干细胞。更重要的是,G2静息干细胞苏醒后可以比其他干细胞更快产生大脑中的关键细胞——神经元和神经胶质细胞,这使得它们成为了治疗设计中更有吸引力的靶细胞。

通过研究果蝇,作者发现了一个叫做tribles的基因可以选择性调控G2静息干细胞。果蝇的DNA与人类DNA有很多相似之处,使得它们成为了研究人类基因很有用的模型。这个tribbles基因在哺乳动物基因组中也有同源基因,在大脑干细胞中表达。研究人员相信靶向tribbles也许是一种唤醒G2静息干细胞的方法。

7.Science:揭示ESCRT复合物促进内溶酶体膜修复
doi:10.1126/science.aar5078; doi:10.1126/science.aat2630


细胞通过不同形式的内吞作用(endocytosis)将不同的物质内化到一种广泛的内溶酶体(endolysosomal)网络中。在生理和病理环境中保护内溶酶体膜的完整性对细胞健康是至关重要的。Michael L. Skowyra等人描述了膜修复过 程中,ESCRT(endosomal sorting complex required for transport, 内体蛋白分选转运复合物)对内溶酶体细胞器的作用。作为第一批响应者,ESCRT修复有限的膜损伤,从而恢复区室完整性和功能。这种ESCRT活性不同于细胞器处 理通路。这些发现在理解细胞对入侵病原体和潜在的破坏性促炎颗粒作出的反应中起着比较重要的作用。

8.Science:胚胎中间神经元存在多样性
doi:10.1126/science.aar6821


成体大脑含有数十种不同类型的中间神经元,用于控制和优化神经元回路。Da Mi等人利用单细胞转录组学,研究这些中间神经元亚型在小鼠体内的中间神经元发育期间何时出现。 对胚胎中间神经元的转录组分析结果表明它们与成年的分化中间神经元类型表现出类似性,因此将这些未成熟的胚胎中间神经元本身进行分类。鉴于与已知的成体皮质中间神经元存在转录组学上的类似性,这些作者们能够在胚胎中间神经元的最后一次有丝分裂之后不久,就鉴定出将近十二种胚胎神经元。因此,胚胎中间神经元的命运能够在这些神经元迁移并到达它们的分化和回路整合的最终位点之前通过它们的转录组数据加以读取。(生物谷 Bioon.com)

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2018年3月30日Science期刊精华

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