临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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Cancer Cell:再也不敢胖了!脂肪组织竟会想尽办法给肿瘤供能!

来源:本站原创 2018-04-15 14:38

2018年4月15日讯 /生物谷BIOON /——肥胖是癌症诱因中第二大可预防的因素,也是全球人类健康的最大威胁。但是迄今为止我们仍然不清楚全身代谢如何影响肿瘤的形成,尤其对脂肪细胞与肿瘤组织交流的分子机制知之甚少。


图片来源:Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP).

来自桑福德Prebys医学发现研究所(SBP)的研究人员最近为这个问题提供了一些答案,他们的研究结果显示脂肪细胞的p62蛋白失活可以给小鼠体内的恶性转移性前列腺癌供能。这项研究结果于近日发表在Cancer Cell上,p62缺陷导致了脂肪组织能耗过程被终止,从而增加了癌细胞的营养供给。

“这项工作将导致更好的疗法,表明癌症不仅是遗传或者细胞疾病,还是全身性的疾病,肿瘤会与代谢器官交流以维持它们对营养的高度需求。”该研究共同通讯作者Maria Diaz-Meco博士说道,他是SBP肿瘤代谢和信号网络项目组教授。“这是肿瘤一个可以被靶向治疗的弱点。”

能量转移

前列腺癌是美国男性的第二大癌症相关死亡诱因,而肥胖是加剧这一疾病的进展和恶性程度的主要风险因素。但是背后的分子机制却并不清楚,部分原因是由于小鼠肥胖模型受限,这使得研究人员很难独立于饮食因素之外研究脂肪细胞和肿瘤组织之间的特异性相互交流。

“大多数研究通过喂食高脂饮食的小鼠研究脂肪组织和肥胖在癌症中发挥的作用。”该研究另一通讯作者、SBP肿瘤代谢和信号网络项目组组长和教授Jorge Moscat说道。“尽管这模拟了这类病人的某些情况,但是这也阻止了我们真正了解背后控制肿瘤和脂肪细胞双向交流的信号通路。如果我们想找到可以用于预防来自脂肪组织的肿瘤前信号的治疗靶标,这就是必须的。”

为了解决这个问题,Diaz-Meco和Moscat转向了他们之前帮助创造的一种小鼠模型,这些小鼠脂肪细胞缺失p62,会导致正常饮食情况下脂肪组织和代谢问题增加。在这项新研究中,研究人员发现p62在脂肪组织和肿瘤交流中发挥关键作用,支撑着肿瘤正常代谢。

特别的是他们发现脂肪细胞缺乏p62会通过抑制mTORC1蛋白复合物促进小鼠前列腺癌的进展和转移。肿瘤会抑制耗能过程,如脂肪细胞的发育、一个叫做氧化磷酸化的代谢过程以及白色脂肪组织的脂肪酸代谢。结果就是有更多的脂肪酸和其它营养物质支持肿瘤生长。“脂肪细胞缺失p62导致的代谢重编程可以帮助满足恶性肿瘤的高能量需求。” Diaz-Meco说道。

额外的实验还发现脂肪组织缺乏p62会促进骨调素和Cpt1a的合成,而这两个蛋白对于前列腺癌的生长、迁移和侵袭很关键。这些发现与临床相关,因为高水平的骨调素和Cpt1a与人类的恶性转移性去势抵抗性前列腺癌相关。“这意义重大,因为我们发现了一种新的治疗靶标,如果正确调控就可以抑制激活的脂肪组织促进肿瘤生长的能力。”Moscat说道。

遗传学之外的因素

据作者所说,这些发现表明现在临床用于治疗一系列癌症的mTOR抑制剂也许会有意料之外的效应:抑制脂肪组织代谢、促进肿瘤生长(至少在某些情况下是这样的)。但是这还需要未来进一步研究的确认。对于作者的研究,他们计划进一步探索病人体内的p62信号通路,找出可能的治疗靶标。

“我们需要考虑癌症治疗除已知的遗传学因素之外的其他因素。” Diaz-Meco 说道。“那就是我们需要更多关于肿瘤代谢的研究,找出所有癌症共有的代谢上的弱点。这将最终导致更有效的、更不可能产生耐药性的治疗,而耐药性是现有的靶向致癌基因的方法很常见的问题。”

参考资料:

Maria T. Diaz-Meco et al. Adipocyte p62/SQSTM1 Suppresses Tumorigcenesis through Opposite Regulations of Metabolism in Adipose Tissue and Tumor. Cancer Cell, 2018; 33 (4): 770 DOI: 10.1016/j.ccell.2018.03.001

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