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Nature:重大突破!表达端粒酶的肝细胞可再生肝脏

来源:本站原创 2018-04-09 19:04

2018年4月9日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在正常细胞更新或组织损伤期间,表达高水平端粒酶的肝干细胞在小鼠中起着再生肝脏器官的作用。端粒酶是一种通常与抗衰老相关的蛋白。这些肝干细胞分布在整个肝叶中,使得不论这种损伤的位置发生在哪里,它们都能够快速地自我修复。了解肝脏的这种修复和再生的卓越能力是理解这种器官停止发挥功能(如在肝硬化或肝癌病例中观察到的那样)的关键步骤。相关研究结果于2018年4月4日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury”。
图片来自Nature, doi:10.1038/s41586-018-0004-7。

论文通信作者、医学教授Steven Artandi博士说,“肝脏是人类疾病的重要来源。理解肝脏自我更新的细胞机制至关重要。我们发现这些罕见的增殖性细胞遍布整个肝脏器官,而且它们有助于肝脏替换受损的细胞。我们认为当对这些细胞的调控发生差错时,它们也可能会导致肝癌。”

一种独特的器官

被称作肝实质细胞(hepatocyte)的肝细胞起着过滤和去除血液中的毒素的作用。肝脏在所有器官中是独一无二的,这是因为即便它的质量降低到初始时的1/4,它仍然再生出一个完整的肝脏。慢性酒精中毒或肝炎感染能够导致肝脏在损伤和自我更新之间进行循环,最终导致不可逆的破坏这种器官功能的瘢痕。但关于这种器官如何再生或者哪些细胞可能导致肝癌,人们仍然知道得相对较少。

Artandi说,“每年全世界大约有90万人死于肝硬化。肝癌是美国癌症死亡的第五大原因。但是,相比于在其他器官上取得的研究进展,我们对肝脏如何自我更新的理解停滞不前。”

作为一种蛋白复合物,端粒酶能够在DNA复制后填补染色体的末端。如果它没有活性,被称作端粒的保护性染色体帽将随着每次细胞分裂逐渐缩短。大多数成体细胞几乎不具有端粒酶活性,并且它们的端粒渐进性缩短起着一种限制它们的寿命的分子钟的作用。

然而,干细胞和一些癌细胞会产生足够多的端粒酶,使得它们的端粒不会缩短,从而有效地阻止这种衰老时钟,并允许细胞分裂看似无限次地发生。阻断端粒酶活性的突变导致小鼠和人类产生肝硬化。相反,在肝癌中经常发现让端粒酶高速运转的突变。

Artandi和论文第一作者、博士后研究员Shengda Lin博士想知道他们是否能够利用端粒酶表达作为一种标志物来鉴定在正常的细胞周转期间负责肝脏再生的细胞亚群。他们认为,这些细胞也可能作为肝癌的细胞起源。

制造新的细胞

Lin发现在小鼠中,大约3%~5%的肝细胞表达异常高水平的端粒酶。这些细胞表达较低水平的参与正常细胞代谢的基因,它们均匀地分布于肝小叶。在正常的细胞更新期间或肝脏受损后,这些细胞在适当的位置发生增殖,形成新的肝细胞团块。

Artandi说,“这些罕见的细胞能够经激活后发生分裂,并且在整个肝脏形成细胞克隆。随着成熟的肝细胞死亡,这些细胞克隆替换肝脏质量。但是它们在原地工作,它们不会被招募到肝脏的其他地方。这可能解释着不论肝脏在何处遭受损伤,它如何快速地修复这种损伤。”

这些干细胞较少地表达参与代谢的基因的事实可能是保护它们并限制能够导致DNA损伤的代谢副产物产生。

当Lin对表达端粒酶的小鼠肝细胞进行基因改造,使得它们对一种化学信号作出反应而死掉,然后给小鼠提供一种造成肝脏损伤的化学物,他发现相比于这些表达端粒酶的细胞发挥功能的那些小鼠,这些表达端粒酶的细胞已被杀死的那些小鼠产生更加严重的肝脏瘢痕。

Artandi说,“你可以想象一下开发能够保护这些表达端粒酶的细胞的药物,或者利用细胞疗法让肝脏自我更新的方法。就肝癌而言,我认为这些细胞是非常强有力的候选细胞来源。我们终于开始了解这个器官如何发挥功能。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Shengda Lin, Elisabete M. Nascimento, Chandresh R. Gajera et al. Distributed hepatocytes expressing telomerase repopulate the liver in homeostasis and injury. Nature, Published online: 04 April 2018, doi:10.1038/s41586-018-0004-7

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