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研究发现治疗亨廷顿病的小分子药物候选物

来源:上海药物所 2018-04-06 18:26





近日,中国科学院上海药物研究所研究员谢欣、胡有洪与复旦大学教授鲁伯埙等合作,发现GPR52的小分子拮抗剂对神经退行性病变亨廷顿病的潜在治疗作用。

亨廷顿病(HD)与阿尔茨海默病(AD)、帕金森氏病(PD)和肌萎缩侧索硬化(ALS)并称为四大神经退行性疾病,又称神经变性病(Neurodegenerative Disorders)。该类疾病会随着时间推移而恶化,进而导致神经元退行变性、死亡,严重影响中、老年人健康,目前尚无根本性治疗手段。亨廷顿病是其中最主要的单基因遗传病,影响着全球近万分之一的人口,并有几倍于此的人群由于携带致病基因将会在中老年发病。由于遗传图景清晰,亨廷顿病也是神经变性病中重要的模式疾病。遗传学证据表明,亨廷顿病主要由突变基因HTT所表达的突变HTT蛋白的神经毒性所导致,因此降低HTT蛋白水平是治疗亨廷顿病极具前景的治疗方法。

鲁伯埙课题组发现一个G蛋白偶联受体GPR52与亨廷顿病的发生发展存在密切联系,小鼠在体敲除GPR52基因可以显着拯救亨廷顿病的相关表型,提示GPR52可能是潜在的HD治疗新靶点。此前没有任何关于GPR52特异性拮抗剂相关报道,上海药物所谢欣课题组采用高通量筛选方法,获得了特异性阻断GPR52的小分子化合物E7。该化合物在细胞、果蝇及小鼠模型上均可以有效降低mHTT水平,并有效拯救了HD相关表型,证明了靶向GPR52的小分子药物对疾病的潜在治疗作用。目前,上海药物所胡有洪课题组已着手对发现的化合物进行优化改造,以期发现成药性优良的GPR52拮抗剂。该研究发现已申请发明专利,还引起了国际药企Heptares等的关注,并进入签署合作协议阶段。

相关研究成果以Targeting GPR52 lowers mutant HTT levels and rescues Huntington’s disease-associated phenotypes为题发表在神经疾病领域期刊Brain上,复旦大学研究生宋海坤等和上海药物所郭世猛(联合培养研究生)为论文共同第一作者,鲁伯埙和谢欣为共同通讯作者。著名神经科学家、美国斯坦福大学教授Aaron Gitler为该成果撰写了专文评述。该研究得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金委及复旦大学-上海药物所联合创新基金的资助。 (生物谷Bioon.com)

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