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美国科学家“双管齐下”的新疗法展示治愈肺癌的新前景!

  1. 肺癌

来源:medicalxpress/sunshine2015 2018-04-03 22:10

非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型,是美国癌症死亡的主要原因。一项新的研究表明,大约1/4的病例,由KRAS致癌基因驱动,可以成功被临床上已有的药物组合治疗。波士顿儿童医院的研究报告今天在美国国家科学院院刊(PNAS)上发表。三十多年来,科学家们一直没有成功地尝试用药物靶向突变的KRAS癌基因。相反,一些研究人员试图针对相关的生物途径。一种这样的途径涉及胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1),其影


非小细胞肺癌是最常见的肺癌类型,是美国癌症死亡的主要原因。一项新的研究表明,大约1/4的病例,由KRAS致癌基因驱动,可以成功被临床上已有的药物组合治疗。波士顿儿童医院的研究报告今天在美国国家科学院院刊(PNAS)上发表。

三十多年来,科学家们一直没有成功地尝试用药物靶向突变的KRAS癌基因。相反,一些研究人员试图针对相关的生物途径。

一种这样的途径涉及胰岛素和胰岛素样生长因子-1(IGF-1),其影响营养素的摄取和释放以及最终影响细胞生长。但该途径尚未被证实能够为KRAS驱动的肺癌提供燃料,IGF-1信号转导抑制剂迄今在临床试验中失败。事实上,最近对小鼠进行的一项研究实际上看到肺部肿瘤变得更具攻击性。然而,这项研究仅部分靶向胰岛素/ IGF-1信号传导。

在这项新研究中,研究人员利用基因技术完全阻断胰岛素/ IGF-1信号,为研究KRAS驱动的肺癌中途径的作用提供了最好的试验基础。该模型证实,完全阻断该途径可以减缓肿瘤生长,但也表明需要第二步完全抑制它。

波士顿儿童医院内分泌科研究员Nada Kalaany博士说:“我们的研究使用了一种可靠的方法来阻断胰岛素/ IGF-1信号,并解决了KRAS突变型肺癌中一个长期存在的问题。 当你使用遗传学时,结果可能更具决定性。”

一种新的生长因子在肺癌中的作用模型

Kalaany的团队通过将两株小鼠进行杂交创建了这种新模型:一种建立KRAS驱动的肺癌模型的完善的菌株,以及另一种缺乏胰岛素/ IGF-1信号的菌株,以前由Morris White,Ph.D.开发波士顿儿童研究糖尿病。这个第二个模型删除了两个关键基因,称为Irs1和Irs2,编码胰岛素/ IGF-1信号传导所需的所谓“适配”蛋白质(白色在20世纪80年代发现的)。

新的杂种小鼠为研究肺癌胰岛素/ IGF-1信号传导提供了最佳模型。研究人员继续表明,当Irs1和Irs2在肺部被删除时,胰岛素/ IGF-1信号被消除,并且肺肿瘤被强烈抑制。

Kalaany是哈佛医学院的助理教授,也是麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所的准会员,他说:“这种肺癌模型中的几乎所有动物通常在KRAS激活15周内死亡。” “但是那些失去Irs1和Irs2的细胞完全没有问题 - 我们在10到15周内几乎看不到肿瘤。”

阻止肿瘤解决方法

Kalaany及其同事对此结果感到兴奋,因为IGF-1抑制剂药物可以有效地阻断胰岛素/ IGF-1信号,与Irs1 / 2缺失一样有效。但他们也知道肿瘤细胞经常能找到解决方法。

“我们决定让动物活得更久,果然,在16周左右,我们开始看到一些肿瘤,”Kalaany说。 “那么我们问,这些肿瘤细胞如何能够克服Irs1和Irs2的损失?”

代谢特征分析显示缺乏Irs1 / 2的肿瘤细胞具有显着较低水平的必需氨基酸(蛋白质的构建块)。然而,在细胞外,氨基酸丰富。研究人员在抑制人类肺部肿瘤中的胰岛素/ IGF-1信号时发现了相同的情况。

“像IGF-1这样的生长因子可以告诉细胞营养物质在哪里,所以当你抑制它们的信号传导时,肿瘤细胞不会吸收氨基酸并认为它们饿死了,”Kalaany解释道。 “但是我们发现肿瘤细胞可以弥补这一点并分解它们自己的蛋白质以产生氨基酸。”

癌症的一种代谢方法

事实证明,蛋白质分解也可以用现有的药物抑制,例如抑制自噬的氯喹(字面意义上的“自我进食”),正在用于多种癌症药物试验,以及硼替佐米(Velcade),一种所谓的蛋白酶体抑制剂,用于治疗多发性骨髓瘤。

当Kalaany的团队将缺乏Irs1 / 2的人类肿瘤细胞注射到小鼠体内时,肿瘤没有生长得好。当他们加入蛋白质分解抑制剂时,生长几乎完全被抑制。

虽然这两种药物以及IGF-1抑制剂都具有良好的耐受性,但在使用任何联合疗法以避免毒性方面需要注意,Kalaany说。她补充说,如果针对肺部,这种治疗方法可能更安全。

就像Kalaany实验室对胰腺癌的另一项最近研究一样,目前的研究显示如何靶向癌细胞代谢是一种有效的武器。

“我们的工作试图识别肿瘤中的代谢依赖性和脆弱性,”Kalaany说。 “如果我们确定合作者,我们希望在IGF-1抑制剂与自噬抑制剂或蛋白酶体抑制剂相结合的非小细胞肺癌中进行临床试验。”(生物谷 Bioon.com)

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