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2018年3月HIV研究亮点进展

来源:本站原创 2018-03-31 23:33

2018年3月31日/生物谷BIOON/---人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV),即艾滋病(AIDS,获得性免疫缺陷综合征)病毒,是造成人类免疫系统缺陷的一种病毒。1983年,HIV在美国首次发现。它是一种感染人类免疫系统细胞的慢病毒(lentivirus),属逆转录病毒的一种。HIV通过破坏人体的T淋巴细胞,进而阻断细胞免疫和体液免疫过程,导致免疫系统瘫痪,从而致使各种疾病在人体内蔓延,最终导致艾滋病。由于HIV的变异极其迅速,难以生产特异性疫苗,至今无有效治疗方法,对人类健康造成极大威胁。

自上世纪八十年代以来,艾滋病的流行已经夺去超过3400万人的生命。据世界卫生组织(WHO)统计,2014年全世界有大约有3700万艾滋病毒(HIV)携带者,大约200万为新增感染者。目前为止HIV仍然是全球最大的公共卫生挑战之一,因此急需深入研究HIV的功能,以帮助研究人员开发出可以有效对抗这种疾病的新疗法。为阻止病毒大量复制对免疫系统造成损害,HIV感染者需要每天甚至终身服用ART。虽然服用ART已被证明能有效抑制艾滋病发作,但这类药物价格昂贵、耗时耗力且副作用严重。人们急需找到治愈HIV感染的方法。

即将过去的3月份,有哪些重大的HIV研究或发现呢?生物谷小编梳理了一下这个月生物谷报道的HIV研究方面的新闻,供大家阅读。

1.Science子刊:新研究揭示HIV潜伏在人免疫细胞中之谜
doi:10.1126/scitranslmed.aap9927

图片来自CC0 Public Domain。

通常情况下,HIV侵入被称作CD4 T细胞的免疫细胞,并将它们转化为能够产生更多病毒的工厂。但是出于一些神秘的原因,这些被感染细胞中的一小部分(大约每100万个CD4 T细胞中有一个细胞)进入潜伏状态而不会产生病毒。找到这些“潜伏”的HIV感染细胞是极具挑战性的。这些HIV潜伏感染的免疫细胞在遭受某些导致它们开始产生病毒颗粒的刺激之前,能够潜伏几十年。当前的抗逆转录病毒治疗药物(ART)并不能杀死这些潜伏感染的细胞,也不能阻止它们重新激活。ART最多能够控制这种病毒,但是一旦患者停止服用这些药物,它通常会反弹。

来自美国加州大学旧金山分校格拉斯通研究所的研究人员之前已开发出一种能够追踪实验室克隆的CD4 T细胞内的HIV的设备,从而允许他们详细研究HIV感染的全部过程,包括潜伏阶段。但是,鉴于实验室系统并不一定展现人体内真正发生的事情,加州大学旧金山分校医学副教授Steven A. Yukl博士及其团队着手研究从19名HIV感染者体内获取的细胞。

在一项新的研究中,Yukl和他的同事们发现事实并非如此。通过针对HIV病毒RNA的不同片段开展一系列测试(基于一种被称作液滴数字PCR的扩增和定量方法),他们检测到多种HIV病毒RNA片段,这意味着将HIV病毒DNA转化为HIV RNA的过程至少在这些潜伏感染的免疫细胞中就已开始。相关研究结果发表在2018年2月28日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“HIV latency in isolated patient CD4+ T cells may be due to blocks in HIV transcriptional elongation, completion, and splicing”。

然而,这些RNA片段几乎全部是短的或非全长的,这意味着这种转录过程在不同的感染阶段就已停止。这些被HIV感染的免疫细胞不能制造更长、全长的或经过剪接的病毒RNA,并且这种转录过程从未完成。然而,当研究人员激活这些被感染的T细胞时,这些转录方面存在的问题都遭受逆转了。

2.JCI:重大发现!利用特殊表观遗传修饰机制有望彻底击败潜伏中的HIV!
doi:10.1172/JCI98071


引发AIDS的HIV病毒常常过着一种秘密的生活,尽管抗逆转录病毒疗法能够降低病毒量,但很多病毒依然会隐藏起来避免疗法的攻击和机体的免疫反应;近日,一项刊登在国际杂志The Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自加州大学戴维斯分校等机构的研究人员通过研究发现,通过增加巴豆酰化(Crotonylation)修饰或许是暴露隐藏的HIV及促进病毒对抗HIV药物变得敏感的关键,巴豆酰化是一种存在于组蛋白赖氨酸上的酰基化修饰,同时也是一种指导基因表达的表观遗传机制。

研究者Satya Dandekar表示,长期以来我们一直研究想要寻找干扰潜伏HIV的新机制,而我们的目标就是让隐藏中的HIV暴露,从而能让机体免疫系统或靶向性免疫疗法药物来靶向杀灭HIV,这项研究中我们首次鉴别出了组蛋白的巴豆酰化修饰或许是驱动HIV转录的关键,同时组蛋白的去巴豆酰化也是HIV沉默的表观遗传标志物。

为了更好地理解这种机制,研究者对名为ACSS2的酶类进行研究,该酶在肠道脂肪酸代谢过程中扮演着关键角色,HIV通常会损伤这种脂质代谢过程,因此ACSS2就有望成为HIV治愈的一种潜在的靶点。

随后研究人员对来自HIV感染患者及多个HIV潜伏的细胞模型中的末梢血液样本进行研究,结果表明,激活ACSS2就能够增加病毒的转录,而来自人类患者样本的研究结果尤其明显。Dandekar说道,我们检测了具有HIV潜伏特征的细胞模型,同时还对接受抗逆转录病毒疗法的HIV患者的免疫细胞也进行了相应检测,结果发现均检测不到病毒载量了;在这些样本中,研究人员通过诱导组蛋白的巴豆酰化修饰就能干扰HIV的沉默过程。

3.鉴定出一种新的控制HIV感染的基因组位点
新闻来源:New ways to fight HIV and tuberculosis emerge at AIDS conference


一些人天然地要比其他人更好地处理HIV感染,但迄今为止,人们仅发现两个明确的遗传解释。2018年3月4日~3月7日在美国马萨诸塞州波士顿市举办的逆转录病毒与机会感染会议(Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, CROI)上,一项新的研究发现了第三种遗传解释:一种遗传标记导致更好地控制非洲人后裔中的这种病毒。它可能会阐明这种疾病在未经治疗的人群中的进展方式上有时存在着的令人费解的差异,并且可能为开发新的治疗策略提供线索。
感染人细胞的HIV,图片来自NIH。

在两种已知的遗传因子中,最为强大的遗传因子来自控制着被称作人白细胞抗原(HLA)的蛋白产生的基因。不同的HLA决定着一个人对HIV产生的免疫反应强度。第二个遗传因子存在于天然地抵抗HIV感染的白细胞表面上。HIV需要停靠在两种不同的受体上才能侵入白细胞,其中的一种受体(被称作CCR5)发生突变会阻止HIV入侵。

为了查明其他的遗传因子是否影响HIV设定值,研究人员研究了国际艾滋病毒基因组合作(International Collaboration for the Genomics of HIV, ICGH),其中ICGH包含来自一个登记了全世界大约1.1万HIV携带者的数据库的遗传信息和临床信息。加拿大公共卫生局遗传学家Paul McLaren说,到目前为止,大多数利用这个数据库的研究都集中在欧洲人后裔身上。因此,McLaren和他的同事们研究了2517名非洲人后裔。他们发现了第三种遗传因子发挥作用。

这种被称作rs77029719的遗传因子(或者说遗传标记)存在于1号染色体的一个区域上,这些研究人员将它与较低的HIV设定值相关联起来。虽然他们没有发现受影响的基因,但是这个区域在HIV DNA整合到人染色体中发挥着重要的作用,这种整合是HIV生命周期中的一个关键步骤。rs77029719存在一个lincRNA中,与4个基因(CHD1L、FMO5、PDIA3P和PRKAB2)的多个变异体中存在着较强的遗传连锁性。生物信息学分析提示着rs77029719在调节CHD1L(编码一种与PARP1相互作用的DNA解旋酶,其中PARP1是一种参与HIV整合的酶)剪接和表达中发挥着作用。有趣的是,rs77029719仅存在于非洲人后裔中,这提示着一种人群特异性的HIV控制机制。

4.吉利德三合一HIV新药Biktarvy非劣效于三药方案ABC/DTG/3TC,安全性更高
新闻来源:Gilead Presents Results from Phase 3 Study Evaluating Patients Who Switched to Biktarvy® (Bictegravir, Emtricitabine and Tenofovir Alafenamide) from Regimen Containing Abacavir, Dolutegravir and Lamivudine

美国制药巨头吉利德(Gilead)近日公布了三合一HIV新药Biktarvy(bictegravir 50mg/emtricitabine 200mg/tenofovir alafenamide 25mg)一项III期临床研究(Study 1844)的详细48周数据。该研究在563例实现病毒学抑制的HIV成人患者中开展,评估了由三联方案阿巴卡韦/DTG/拉米夫定(abacavir/dolutegravir/lamivudine,ABC/DTG/3TC,600/50/300mg)切换至Biktarvy的疗效和安全性。此次公布的48周数据显示,该研究达到了主要终点,三合一单片Biktarvy与三药方案ABC/DTG/3TC相比具有统计学上的非劣效性,药物相关不良事件Biktarvy略低于ABC/DTG/3TC,同时Biktarvy未表现出治疗耐药。相关数据已在美国波士顿举行的2018年逆转录病毒和机会性感染大会(CROI)上公布。

Biktarvy(BIC/FTC/TAF)是一种每日口服一次的片剂,于今年2月初获得美国食品和药物管理局(FDA)批准,作为一种完整治疗方案,用于HIV-1成人感染者的治疗。Biktarvy由一种新型整合酶链转移抑制剂(INSTI)bictegravir(BIC,50mg)和2种核苷类逆转录酶抑制剂[NRTI]恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺富马酸(emtricitabine/tenofovir alafenamide fumarate,FTC/TAF,200/25mg)组成。在4个III期临床研究中,用于治疗既往未接受治疗(初治)的HIV-1成人感染者以及实现病毒学抑制并切换治疗方案的HIV-1成人感染者时,Biktarvy实现了非常高的病毒学抑制率,并且未发生治疗出现的耐药性。

5.葛兰素史克HIV药物dolutegravir在艾滋病/肺结核共感染患者中表现出高疗效
新闻来源:ViiV Healthcare announces positive new dolutegravir data for the treatment of people living with HIV co-infected with tuberculosis


ViiV Healthcare是一家由葛兰素史克(GSK)控股、辉瑞(Pfizer)及盐野义(Shionogi)共同参股的HIV/AIDS药物研发公司。近日,该公司在美国波士顿举行的逆转录病毒和机会性感染年度会议(CROI)上公布了其HIV药物dolutegravir的一项IIIb期临床研究INSPIRING的中期(24周)积极数据。该研究在抗逆转录病毒药物初治(ART-naive)的HIV/肺结核(TB)共感染成人患者中开展,评估了dolutegravir的抗病毒疗效和安全性。此次公布的中期数据显示,在正接受基于利福平(rifampin)的TB疗法治疗的HIV/TB共感染成人患者中,每日2次50mg剂量dolutegravir在与2种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)联合用药时具有高的抗病毒疗效,同时耐受性良好。

INSPIRING是一项非比较、主动控制、随机、开放标签IIIb期研究,在同时感染HIV-1和药物敏感性TB的抗逆转录病毒药物初治成人患者中开展。研究中,113例患者接受基于利福平的TB方案治疗8周,随后69例患者被随机分配接受dolutegravir(药物剂量:TB疗法期间和之后2周,每日2次50mg;之后,每日1次50mg)及2种NRTI,44例接受依法韦伦(efavirenz:600mg,每日一次)及2种NRTI。研究的主要终点是治疗第48周时dolutegravir治疗组HIV-1 RNA<50拷贝/毫升的患者比

此次公布的中期(24周)数据显示,dolutegravir治疗组维持病毒学抑制的患者比例为81%(n=56/69,95%CI:72%-90%),依法韦伦治疗组为89%(n=39/44,95%CI:79%-98%)。因不良事件停药方面,dolutegravir治疗组未发生,依法韦伦治疗组发生2例。然而,非治疗相关原因停药(失访/协议偏差)方面,dolutegravir治疗组发生5例(7%),依法韦伦治疗组未发生。治疗即刻耐药方面,dolutegravir治疗组未发生,依法韦伦治疗组发生1例。结核相关免疫重建炎性综合征(IRIS)发生率在2个治疗组均很低(dolutegravir治疗组4例,依法韦伦治疗组4例),没有患者因IRIS或肝脏事件发生停药。目前INSPIRING研究正在继续进行,48周数据将在未来召开的科学会议上公布。

6.艾滋病福音!HIV二合一复方新药Juluca或将在未来2-3个月上市欧盟
新闻来源:ViiV Healthcare gains CHMP positive opinion for Juluca (dolutegravir/rilpivirine) in Europe


由葛兰素史克(GSK)、辉瑞(Pfizer)、盐野义(Shionogi)共同持股的HIV/AIDS药物研发公司ViiV Healthcare近日宣布,欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极意见,支持批准二合一HIV复方新药Juluca(dolutegravir/rilpivirine,50mg/25mg),作为一种长期维持治疗药物,用于已接受至少6个月稳定的抗逆转录病毒方案实现病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)且无病毒学失败病史、同时对任何非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)或整合酶抑制剂(INSTI)无已知或可疑的耐药突变的HIV-1成人感染者。

欧盟委员会(EC)在做出最终审查决定时,通常都会采纳CHMP的建议,这也意味着Juluca极有可能在未来2-3个月获批在欧盟上市,造福欧洲地区的200万HIV感染者。在美国市场,Juluca已于2017年11月获得FDA批准,成为全球首个也是唯一一个二合一单片完整治疗方案。Juluca是一种二合一复方单片,其中dolutegravir是一种HIV整合酶链转移抑制剂(INSTI),rilpivirine则是一种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)。

Juluca的开发,旨在降低患者的药物暴露量、减少副作用并提高治疗依从性,同时保持高水平的疗效。Juluca将为广大HIV-1感染群体提供一种新的治疗选择,大大简化艾滋病的一线治疗,并从根本上改变目前临床上的艾滋病治疗策略:一旦患者接受当前标准的3药或4药抗逆转录病毒方案治疗成功实现病毒学抑制后,即可转向Juluca二药方案进行长期治疗,这将大幅降低患者的每日服药量从而大幅提高治疗的依从性。

CHMP支持批准Juluca,是基于2个关键性III期临床研究(SWORD-1和SWORD-2)和1个关键性生物等效性研究的48周数据。来自SWORD-1和SWORD-2的数据已于今年1月发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》(The Lancet),数据显示,在维持病毒学抑制(HIV-1 RNA<50拷贝/毫升)方面,dolutegravir+rilpivirine 2药方案非劣效于标准的3药和4药方案,并且治疗48周未发生耐药。

7.Liver Int:盐皮质激素受体拮抗剂—Eplerenone意外地显著增加了HIV患者肝脏脂肪含
doi:10.1111/liv.13734


研究背景:在人类免疫缺陷病毒(HIV)感染患者,非酒精性脂肪性肝脏(NAFLD)经常发生,但目前仍然没有经过批准的治疗方法。本研究的目的是检测盐皮质激素受体拮抗剂-Eplerenone对HIV患者肝脏脂肪的影响。

研究方法:5例参与者接受eplerenone治疗(治疗方案:服用1周的eplerenone,每天25mg;接下来服用23周的eplerenone,每天50 mg)。在每次就诊时进行实验室检查;研究主要终点-肝脂肪含量变化,由基线和第24周的MRI光谱测定。

研究结果:在24周意外观察到肝脏脂肪含量显著增加(平均增加:13.0±7.3%, p=0.02)后,这项研究被提前终止。肝脂肪变性增加的同时伴随着转氨酶的下降 (ALT平均变化-14±16 IU/L, p=0.14)。其他代谢参数或血压没有一致的变化。在停药后1-2个月重复评估肝脂肪变性,发现脂肪变性改善取近基线时状态。

研究结论:研究意外观察到肝脏脂肪含量显著增加,导致研究被迫提前终止。虽然有限的参与者和开放标签的设计,本研究提供的数据表明,盐皮质激素受体拮抗剂-eplerenone,可能不是治疗HIV或普通人群肝脂肪变性的有效方法。需要进一步的研究来确定这些未预料到的观察背后的病理生理机制。

8.JAMA Intern Med:HIV阳性结核病患者每日抗结核药物治疗方案效果更佳
doi:10.1001/jamainternmed.2018.0141


对于正在接受抗病毒药物治疗的HIV阳性肺结核患者,每周3次抗结核药物治疗是标准治疗方案。近日研究人员考察了增加药物治疗频率对患者的治疗效果、不良事件以及耐药性的影响。

新近确诊的肺结核阳性HIV感染患者参与研究,随机接受每日、间隔每日以及隔日抗结核治疗,患者每月进行临床及痰微生物检查,至随机分组后18个月。研究的主要终点是肺结核治疗响应,即治疗后结核分枝杆菌检测阴性,治疗无响应定义为治疗失败、中断、死亡和毒副作用。

331名患者参与研究,男性占76%,平均年龄39岁,平均HIV病毒当量为4.9 log10拷贝,平均CD4细胞计数为138/μL。每日、间隔每日以及隔日抗结核治疗组治疗响应率分别为91%、80%以及77%。隔日治疗组患者中4人出现利福平耐药。研究过程中18人死亡,18人退出。每日、间隔每日以及隔日抗结核治疗组分别有6、4、6人出现疾病结核病复发。

9.Nat Med:为什么女性预防艾滋病屡屡失败,新研究找到其“根源”
doi:10.1038/nm.4506.26


为什么有些妇女会感染艾滋病毒,即使她们使用替诺福韦凝胶来预防?

本周发表在《自然医学》上的南非艾滋病研究中心(CAPRISA)科学家的一项新研究表明,生殖器炎症大大降低了替诺福韦凝胶在预防妇女感染艾滋病毒方面的有效性。这些发现表明,需要解决生殖器炎症和粘附问题,以提高局部暴露前预防战略在妇女中预防艾滋病毒的有效性。

研究人员测量了阴道中的小蛋白质,称为细胞因子。阴道中细胞因子水平的升高表明即使在没有临床症状的情况下也存在炎症免疫反应。本研究以2.5岁以上的774名女性为研究对象,对生殖器炎症的标志物,HIV感染率和细胞因子水平进行了纵向研究。

来自马尼托巴大学医学微生物学研究人员和夸祖鲁纳塔尔大学的研究人员们发现,生殖器发炎的女性随后感染艾滋病毒的风险比没有炎症的女性高。

研究人员说:“减少女性生殖道的炎症可能会加强女性的艾滋病预防。”这项研究强调了生殖器炎症在艾滋病毒风险和改变艾滋病毒预防战略效力方面的主要作用。目前和未来提高局部PrEP疗效的尝试将受益于了解炎症的原因,以及开发治疗生殖器炎症的新策略。

与此同时,研究表明,替诺福韦凝胶为没有阴道炎症的妇女提供了57%的艾滋病毒感染保护,即使她们一贯使用这种凝胶也只能达到这个数字。(生物谷 Bioon.com)

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