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细胞离子通道最新研究进展

来源:本站原创 2018-03-31 22:33

2018年3月31日/生物谷BIOON/---人们已经知道大多数对生命具有重要意义的物质都是水溶性的,如各种离子和糖类等,它们需要进入细胞,而生命活动中产生的水溶性废物也要离开细胞,它们出入的通道就是细胞膜上的离子通道。离子通道由细胞产生的特殊蛋白质构成,它们聚集起来并镶嵌在细胞膜上,中间形成水分子占据的孔隙,这些孔隙就是水溶性物质快速进出细胞的通道。

离子通道的开放和关闭,称为门控(gating)。根据门控机制的不同,将离子通道分为三大类:(1)电压门控性,又称电压依赖性或电压敏感性离子通道:因膜电位变化而开启和关闭,以最容易通过的离子命名,如K+、Na+、Ca2+、Cl-通道4种主要类型;(2)配体门控性,又称化学门控性离子通道:由递质与通道蛋白质受体分子上的结合位点结合而开启,以递质受体命名,如乙酰胆碱受体通道、谷氨酸受体通道、门冬氨酸受体通道等;(3)机械门控性,又称机械敏感性离子通道:是一类感受细胞膜表面应力变化,实现胞外机械信号向胞内转导的通道。

细胞离子通道的结构和功能正常是维持生命过程的基础,其基因变异和功能障碍与许多疾病的发生和发展有关。基于此,小编针对离子通道最新研究进展进行一番梳理,以飨读者。

1.Nature:TRP离子通道三兄弟介导急性热感应
doi:10.1038/nature26137

图片来自Nature,doi:10.1038/nature26137。

在一项新的研究中,来自比利时弗兰德斯生物技术研究所(VIB)和鲁汶大学(KU Leuven)的研究人员发现了感觉神经元中的三种互补的离子通道:TRPM3、TRPV1和TRPA1,它们介导对有害的急性热的检测。具有三种冗余的分子热感应机制为防止烧伤提供一种强大的故障保护机制。相关研究结果近期发表在Nature期刊上,论文标题为“A TRP channel trio mediates acute noxious heat sensing”。论文通信作者为弗兰德斯生物技术研究所的Thomas Voets教授和鲁汶大学的Joris Vriens教授。

这些研究人员先是同时敲除两种不同的热激活TRP离子通道,已知其中的一种也被辣椒素(红辣椒中的一种活性成分)激活。但是这仅导致热感应的轻微缺失。有趣的是,在这些双敲除小鼠中的大多数残留的热敏感神经元也对导致芥菜、萝卜和芥末具有辛辣味的异硫氰酸烯丙酯(allyl isothiocyanate)作出反应。

这种化学物选择性地激活第三种TRP离子通道,这促使这些研究人员进一步构建出三敲除小鼠。这些三敲除小鼠完全丧失热诱导的疼痛反应。通过瞬时转染重新导入这三种离子通道会恢复它们的热敏感性,而且针对这三种TRP离子通道的抑制剂混合物也能够抑制热反应。这种信号传导对热诱导的疼痛反应是特异性的,这是因为尽管这些小鼠通常也对其他的痛觉刺激(如寒冷、压力或针刺)作出反应,但是它们的整体热偏好性并不受到影响。

2.J Neurosci:科学家发现为什么小时候怕冷,长大后就可能患肥胖症!
doi:10.1523/JNEUROSCI.3002-17.2018


一项最新发表在《J Neurosci》上的研究表明在寒冷环境中控制体温的能力降低可能会导致成年后长得更胖。

来自圣地亚哥·德·孔波斯特拉大学和米格尔·埃尔南德斯·德埃尔切大学神经科学研究所的Rosa Señarís及其同事发现,当缺失寒冷感应离子通道TRPM8的小鼠白天醒着时处于微冷环境中时,它们会消耗更多的食物。这种白天饮食增加的现象起始于很年轻的时候,最终导致成年时患肥胖症,并且血糖升高,这可能是由于脂肪食使用量降低导致。和对照组小鼠比较,TRPM8缺陷小鼠在寒冷环境中会丧失更多的热量,尤其是在禁食导致体温下降至30℃以下时。

这项研究解释了过去未知的冷热感知系统、热调节和食物摄入之间的关系,可能为防止和治疗肥胖带来新思路。

3.Nature:深入解读酸敏感离子通道的作用机制有望开发中风和疼痛症的新型疗法
doi:10.1038/nature25782


近日,一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中,来自美国俄勒冈健康与科学大学(OHSU)的研究人员通过研究首次揭示了神经系统关键分子组分的原子结构。

文章中,研究人员利用先进的成像技术确定了一种酸敏感性离子通道的静息状态,研究者Eric Gouaux博士表示,这些离子通道时遍布全身的重要离子通道,科学家们通常会以这些通道来作为中风疗法的关键靶点,同时其在疼痛转导上也扮演着重要角色。

而这项研究中,研究人员单独地监测了酸敏感离子通道,下一个研究阶段,研究人员将会研究组织内部所嵌入的通道来更好地理解这些离子通道如何同细胞膜中的关键蛋白发生相互作用。研究者Nate Yoder表示,要修理车子,我们就必须了解汽车发动机的构造。基于本文研究结果,后期研究人员将会进行更为深入的研究来探索开发治疗中风及疼痛症的新型疗法。

4.Nat Genet:科学家解开25年的谜团!揭秘导致罕见高血压综合征的基因突变!
doi:10.1038/s41588-018-0048-5


图片来源:柏林健康研究所

25年前,一种罕见的遗传高血压在澳大利亚的一个家庭被发现。然而它的遗传因素却一直没有解释清楚。通过
使用现代测序手段,一个由柏林健康研究所约翰娜科万特教授Ute Scholl领导的研究团队成功检测到了一个新的疾病基因突变(CLCN2)出现在这个家庭及其他几个家庭中,而正是这种突变导致了一种家族性醛固酮增多症。

Ute Scholl及其来自美国和澳大利亚的团队目前已经发现了一个新的高血压致病基因。这项研究聚焦于一种特殊的、非常罕见的高血压,叫做二型家族性醛固酮增多症。这种遗传疾病引起肾上腺产生过多的醛固酮——一种调节肾脏保持在体内的水、盐含量的荷尔蒙。这种荷尔蒙过多会导致高血压。

二型家族性醛固酮增多症于25年前首次在澳大利亚发现并报道。研究人员调查了这个家族以及其他在儿童甚至青少年期患病的病人。总共有8个家庭,包括一个澳大利亚的的大家庭,结果发现一个此前未发现的与高血压有关的基因突变。CLCN2基因携带产生细胞膜上氯离子通道的信息。在肾上腺特殊的细胞中,这些氯离子通道可以调节膜电压和醛固酮的产生。这些病人体内该基因突变导致膜电位改变以及醛固酮过量产生,从而升高了血压。

5. Science:鉴定出一类保守的基因家族编码质子选择性离子通道
doi:10.1126/science.aao3264; doi:10.1126/science.aas9772


在一项新的研究中,来自美国南加利福尼亚大学多尼斯夫文学艺术科学学院(Dornsife College of Letters, Arts and Sciences)的研究人员发现了一类全新的离子通道。这些通道让质子(氢离子)进入细胞,在内耳平衡中发挥着重要的作用,并且存在于对酸味作出反应的味觉细胞中。相关研究结果于2018年1月25日在线发表在Science期刊上,论文标题为“An evolutionarily conserved gene family encodes proton-selective ion channels”。

尽管编码让质子离开细胞的离子通道的基因已被鉴定出,但是人们并不清楚是否需要一个或几个基因来形成让质子进入细胞的离子通道。如今,这项针对酸味的研究鉴定出编码质子传导离子通道的otopetrin基因家族。

这个基因家族最初被认为在保持身体平衡中起着重要的作用:基因Otop1(编码otopetrin 1蛋白)发生突变的小鼠不能够让它们自己保持直立。由这个基因编码的蛋白的功能以及它发生的突变导致内耳前庭系统缺陷的原因尚不清楚。但在研究味觉的过程中,由南加利福尼亚大学多尼斯夫文学艺术科学学院生物科学教授Emily Liman领导的一个研究团队发现Otop1编码的otopetrin 1蛋白是一种质子通道,从而为otopetrin 1如何促进内耳发挥功能和保持平衡提供了线索。

除了Otop1之外,在脊椎动物中还存在着两个相关的基因(Otop2和Otop3),而且这个基因家族也存在于黑腹果蝇中。otopetrin家族与所有其他的离子通道存在着结构上的差异,并且所有的otopetrin蛋白都会形成质子通道,这提示着这些质子传导通道在进化上是保守的。每种otopetrin蛋白在舌头、耳朵、眼睛、神经、生殖器官和消化道等多种组织中独特地分布着。

6.PNAS:科学家们找到帮助人类感受味道的关键蛋白
doi:10.1073/pnas.1718802115


直到如今,许多科学家们都认为一种叫做TRPM5的蛋白是区分这些味道的关键。当将TRPM5从人的味觉细胞中去除之后,他们则不再能够品尝出甜味、苦味或者咸味的食物了。而最近一项研究结果则对这一已有观念发起挑战。根据最近发表在《PNAS》杂志上的一篇文章,作者们发现了另外一种叫做TRPM4的蛋白质对于味觉系统的重要性。

在这项研究中,作者给TRPM4完好的小鼠饲喂糖水、咸味食物以及苦味食物,此外,他们还在缺陷型小鼠中进行了相同的处理。结果显示,缺乏这类蛋白的小鼠难以区分天、咸以及苦味。

与TRPM5类似,TRPM4也是一种离子通道蛋白。当舌头品尝到甜味、苦味以及咸味的食物是,离子通道会被打开,进而产生电信号输送到大脑中,告诉我们究竟是什么味道。

作者等人发现发现味觉细胞中两类受体都存在的情况下,小鼠对味道的敏感度最高,而当去除任意一个蛋白之后这一敏感度就会明显下降。两个蛋白都不存在的情况下小鼠则不会感受到任何味道。

7.Nature:首次获得机械激活的离子通道Piezo1的三维结构
doi:10.1038/nature25453


在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)的研究人员解决了Piezo1的结构之谜。Piezo1是将触摸或血液流动等物理刺激转化为化学信号的一个蛋白家族的成员。这一发现为靶向治疗Piezo1发生突变的疾病(如遗传性口腔细胞增多症和先天性淋巴水肿)指明道路。相关研究结果于2017年12月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Structure of the mechanically activated ion channel Piezo1”。论文通信作者为TSRI教授Ardem Patapoutian博士和Andrew Ward博士。

通过采用高分辨率的低温电镜技术(cryoEM),这项新的研究表明Piezo1是由三个弯曲的“叶片(blade)”组成,这些叶片环绕着一个中心孔。这些研究人员认为这些叶片对机械力作出反应而发生移动,这会打开和关闭这个中心孔,从而让离子通过这个中心孔来发送信号,从而传达触摸。一种横梁状结构充当每个叶片的骨架。一个“锚定结构域”包围着这个中心孔,即这些叶片在中间相遇的地方。

8.Nature:揭示出人上皮细胞钙离子通道TRPV6的三维结构
doi:10.1038/nature25182

处于开放状态和关闭状态的TRPV6通道,图片来自Sobolevsky lab/CUMC。

在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员首次获得一种能够让上皮细胞吸收钙离子的膜孔的详细结构图片。这一发现可能加快开发校正与乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌和结肠癌存在关联的钙离子摄取异常的药物。相关研究结果于2017年12月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Opening of the human epithelial calcium channel TRPV6”。

这些研究人员采用先进的低温电镜技术来对TRPV6进行成像。通过比较通道蛋白TRPV6在打开和关闭状态下的结构,他们能够确定这种通道蛋白的核心部分---四个紧密排列的螺旋蛋白片段---发生微小的扭曲,从而允许TRPV6打开。

9.Science:解析出感知寒冷温度和薄荷醇的TRPM8蛋白结构
doi:10.1126/science.aan4325


尽管最为人所知的是,TRPM8是感知适度寒冷温度(低于约25°C)和薄荷醇等冷感分子(cold-sensation molecule)的外周神经传感器,但是它也在许多其他正常组织中甚至在身体深处发现到,不过,它在这些组织中的功能基本上还是未知的。详细理解TRPM8与它的天然结合搭档在结构上的相互作用应该导致人们开发出更好的分子探针,从而揭示出它的各种功能。

为此,在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所和杜克大学的研究人员采用低温电镜技术(cryo-EM),即一种越来越受到人们青睐的结构确定方法。他们首先从十多种不同的动物物种(包括人类、小鼠和鸟类)中筛选TRPM8蛋白,以便找到一种可能最适合用于低温电镜研究的蛋白。他们确定了来自一种被称作白领姬鹟(collared flycatcher)的鸟类物种的蛋白TRPM8。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8”。论文通信作者为斯克里普斯研究所的副教授Gabriel C. Lander博士和杜克大学医学院的Seok-Yong Lee博士。论文第一作者为Lander实验室研究生Mengyu Wu和Lee实验室研究生Ying Yin。

10.Nature:从结构上揭示TMEM16A激活机制,有望开发出新型囊性纤维化疗法
doi:10.1038/nature24652

图片来自Raimund Dutzler/UZH。

在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世大学的研究人员利用低温电镜技术(cryo-EM)解析出氯离子通道TMEM16A的详细结构。这种蛋白是开发有效地治疗囊性纤维化(cystic fibrosis)的一种有希望的靶标。相关研究结果于2017年12月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Activation mechanism of the calcium-activated chloride channel TMEM16A revealed by cryo-EM”。

氯离子通道TMEM16A能够在身体的不同器官中发现到,而且在肺部分泌氯离子、平滑肌收缩和疼痛感知中发挥着关键的作用。如今,这些研究人员通过组合使用cryo-EM和电生理学技术揭示出TMEM16A的结构如何不同于属于相同蛋白家族的存在密切同源关系的爬行酶,以及它是如何被钙离子活化的。尽管TMEM16A的总体结构类似于属于相同蛋白家族的爬行酶,但是位于这种二聚体蛋白的每个亚基中的离子渗透孔区域存在着显著的差异。爬行酶含有一种膜暴露的极沟(polar furrow),这就允许脂质头部通过脂质双层进行扩散。相反之下,在相同的位置上,TMEM16A形成一种沙漏状的蛋白包围通道,在没有钙离子时,这种通道是关闭的。带正电荷的钙离子在这种通道附近的结合让该通道打开,从而允许带负电荷的氯离子穿过细胞膜。论文第一作者Cristina Paulino解释道,“这种激活机制是独特的,这是因为钙离子的结合直接改变这种离子渗透孔的结构和静电性质。”

11.Science:助推光学遗传学发展!解析出紫红质通道蛋白2的三维结构
doi:10.1126/science.aan8862; doi:10.1126/science.aar2299


紫红质通道蛋白2(channelrhodopsin 2, ChR2)是一种广泛用于光遗传学技术(optogenetics)的膜蛋白。光遗传学技术是一种相对较新的技术,涉及利用光来操纵活的有机体中的神经元和肌肉细胞。类似的方法已被用来部分地逆转听力/视力丧失和控制肌肉收缩。

为了揭示出ChR2的结构,来自德国、法国、俄罗斯和捷克的研究人员使用了一种被称作X射线衍射的分析技术。这种技术仅用于分析以晶体形式存在的蛋白样品。他们在一种所谓的允许蛋白在不离开膜的情形下自由地移动的立方体脂质中间相(cubic lipid mesophase)中培养ChR2蛋白晶体。他们利用波长大约为1埃的X射线照射他们培养的ChR2蛋白晶体,通过分析X射线在这种蛋白晶体中的衍射情况,成功地解析出ChR2蛋白的结构。相关研究结果发表在2017年11月24日的Science期刊上,论文标题为“Structural insights into ion conduction by channelrhodopsin 2”。(生物谷 Bioon.com)

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