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2018年3月30日Science期刊精华

来源:本站原创 2018-03-31 20:47

2018年3月31日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年3月30日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.两篇Science从结构上揭示出大脑增强药物ISRIB的作用机制
doi:10.1126/science.aaq0939; doi:10.1126/science.aar5129


人们已证实,一种被称作ISRIB的药物完全消除脑震荡小鼠的学习和记忆减退。ISRIB的作用靶标是一种被称作eIF2B的蛋白复合物。如今,在一项新的研究中,美国加州大学旧金山分校生物化学家、霍华德休斯医学研究所研究员Peter Walter和同事们通过解析出人eIF2B在原子尺度下的结构而更清楚地描述了ISRIB的作用机制。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule”。

2013年,在筛选10万多种用于改变这种应激反应的药物后,Walter及其同事们鉴定出28种潜在的候选药物,包括ISRIB。ISRIB的全称是综合应激反应抑制剂(integrated stress response inhibitor)。Walter团队发现它让一个关键的蛋白生产线在遭受应激的细胞中运转。但是ISRIB在水溶液中溶解性不好,因此他们起初并不认为它是一种可行的药物。在更加仔细地研究后,他们发现ISRIB比许多其他的分子的效力强1000倍。因此,即便是微量的ISRIB进入细胞中也足以引发反应。

在这项新的研究中,通过与加州大学旧金山分校结构生物学家Adam Frost合作,Walter团队利用低温电镜技术获得了与8个eIF2B组分结合在一起的ISRIB的详细结构。他们观察到螺旋桨状的ISRIB位于eIF2B内部深处,并作为分子钉将两个相同的亚复合物固定在一起。Walter说,“当前的观点是将eIF2B复合物结合在一起的ISRIB可能足以稳定这种蛋白并增加它的活性。”

在另一项新的研究中,英国剑桥大学的Alan J. Warren、David Ron和Alisa F. Zyryanova及其同事们也类似地解析出人eIF2B与ISRIB结合在一起时的低温电镜结构,并且揭示出ISRIB类似物与eIF2B的结合对蛋白翻译的影响。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B”。

2.Science:新研究或有助解释为何铁能够恶化疟疾感染
doi:10.1126/science.aal2022


在一项新的研究中,来自美国、德国、赞比亚和加纳的研究人员针对铁有时为何能够恶化疟疾感染提供一种潜在的新解释。通过小鼠和来自疟疾患者的样品,他们发现红细胞利用铁转运蛋白(ferroportin)移除过多的铁,其中疟原虫将铁作为一种食物来源加以摄入。在 以小鼠为实验对象时,他们发现红系细胞(红细胞及其前体细胞)中的铁转运蛋白缺乏会导致在红细胞中的铁堆积到毒性水平。这接着导致这些细胞遭受应激,从而缩短它们的寿命。此外,他们发现相比于具有完整的铁转运蛋白的小鼠,缺乏铁转运蛋白的小鼠当遭受感 染时具有更多的疟原虫和更差的结果。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Erythrocytic ferroportin reduces intracellular iron accumulation, hemolysis, and malaria risk”。

当这些研究人员给小鼠喂高铁饮食时,他们还发现一种被称作铁调素(hepcidin)的激素调节红系细胞中的铁转运蛋白。这种激素在高铁环境中更为丰富,可降低有核红血球(erythroblast,即红细胞的前体细胞)和随后的红细胞中的铁转运蛋白水平。另外,铁调素与 铁转运蛋白结合,阻止铁从细胞中被除去。

接下来,这些研究人员试图确定在非洲人群中发现的一种铁转运蛋白突变(称为Q248H)是否能够抵御疟疾。 这一突变让铁转运蛋白免受铁调素的影响。他们分析了来自两项现有疟疾研究中的患者样品。

在一项在赞比亚登记因疟疾而住院的儿童的研究中,这些研究人员发现在66名患者中,将近20%发生了这种突变。发生这种突变的儿童在进入医院之前,在其血液中往往具有更少的疟原虫,并且在较长一段时间内忍受发烧。尽管这些趋势没有统计学意义,但它们使得 Q248H降低血液中可用的铁含量因而减少疟原虫的这种食物来源的可能性增加了。

在另一项在加纳登记290名孕妇的研究中,这些研究人员发现,在这些孕妇当中,将近9%发生这种突变。具有这种突变的妇女明显不太可能患有与妊娠相关的疟疾。在妊娠相关的疟疾中,疟原虫在胎盘中堆积,能够导致不良妊娠和不好的出生结果。

3.Science:揭示病原菌粘附蛋白的极端机械稳定性机制
doi:10.1126/science.aar2094; doi:10.1126/science.aat3764


在一项新的研究中,来自德国慕尼黑大学的研究人员描述了能够让一种广泛分布的细菌性病原体(即表皮葡萄球菌)粘附到它的人类宿主组织上的物理机制。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Molecular mechanism of extreme mechanostability in a pathogen adhesin”。

这些研究人员利用原子力显微镜在体外的单分子水平上测量了一种葡萄球菌粘附蛋白(来自表皮葡萄球菌的SdrG)与它的配体(纤维蛋白原β)之间的结合力,并且在一台特别强大的超级计算机的帮助下,通过电脑模拟(in silico)计算了参与这种相互作用的所有原子 作出的贡献。Gaub指出,“这种新的研究方法产生了之前无法获得的见解。为了分析这种粘附机制,这台位于伊利诺斯大学的具有90万个处理器的蓝水超级计算机进行了详细的分子动力学模拟。这种粘附强度让这些研究人员感到吃惊。Gaub说,“让单个复合物(即SdrG 和纤维蛋白原β结合在一起时形成的复合物)中的各个组分保持在一起的机械结合力超过2纳牛顿(nN)。相对于原子之间形成的共价键强度(我们所知道的最为稳定的分子键),这对非共价键相互作用来说是一个比较大的数值。”

这项研究表明鉴于这种相互作用的几何性质,这种粘附蛋白与它的配体形成一种致密的非共价氢键网络。此外,由组成这种粘附蛋白的重复骨架的肽键调控这种网络,但是区分它的氨基酸亚基的可变侧链并不调控这种网络。所涉及的大量局部相互作用导致每个氢键变得 坚固。 Milles解释道,“这种结构能够承受极端的压力,这是因为为了让这个复合物降解,所有的氢键必须立即断开”。Gaub说,“这种细菌使用了一种非常不寻常的机制,这种机制是非常复杂的,而且也是高度有效的,从而赋予这种细菌一种决定性优势。”鉴于这种 机制建立在这些发生相互作用的分子的肽骨架的基础之上,这种稳定性水平能够通过与一系列靶标发生相互作用而加以实现。换句话说,这种相互作用的极高机械强度很大程度上与这种粘附蛋白的氨基酸序列和它的靶肽的生化性质无关。

4.Science:揭示病毒的一种新的进化之路
doi:10.1126/science.aar1954


病毒通过将它们自身结合到细胞表面上的分子受体而感染细胞。这些受体是病毒入侵细胞必须要打开的“锁”。针对这些锁的“钥匙”是被称作宿主识别蛋白的病毒蛋白。在这个领域开展研究的研究人员专注于突变如何改变这些蛋白钥匙以及哪些改变让它们能够打开新 的锁。多年来科学家们已知道病毒能够相对较少的突变获得新钥匙,但是他们尚未解决这些突变首次出现的奥秘。这个问题导致与美国加州大学圣地亚哥分校、耶鲁大学和日本东京工业大学的研究人员合作开展研究。

在一项新的研究中,在加州大学圣地亚哥分校生物科学助理教授Justin Meyer和Meyer实验室的Katherine Petri的领导下,这些研究人员利用λ噬菌体开展一系列实验,其中λ噬菌体是一种感染细菌但不感染人体的病毒,从而允许在实验室测试中具有广泛的灵活性。这 些研究人员发现λ噬菌体能够像预期的那样感染“正常的”细菌宿主,但是通过一种之前在进化中未观察到的过程获得感染新的宿主靶标的能力。他们说,他们的发现解决了长期存在的关于基因如何获得新功能和突变如何产生从而使得更容易在宿主间传播的秘密,而且 可能适用于对寨卡(由寨卡病毒感染导致的)、埃博拉(由埃博拉病毒感染导致的)和禽流感(由禽流感病毒感染导致的)等病毒性疾病的研究。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Destabilizing mutations encode nongenetic variation that drives evolutionary innovation”。

这些研究人员发现通过违反公认的将遗传信息转化为蛋白的分子生物学规则,λ噬菌体克服了使用新受体的挑战。他们发现单一基因(即λ噬菌体宿主识别基因J)有时会产生多种不同的蛋白。这种病毒进化出一种易于出现结构不稳定性的蛋白序列(即宿主识别蛋白J) ,从而导致至少两种不同的宿主识别蛋白产生。对这种病毒而不是宿主幸运的是,这些不同类型的蛋白能够利用不同的锁。

5.Science:一些两栖动物反击蛙壶菌感染
doi:10.1126/science.aao4806; doi:10.1126/science.aat19
96

2004年到2007年期间,在巴拿马爆发的一种被称作为壶菌病(chytridiomycosis)的两栖类疾病导致了无数的蝾螈和青蛙死亡。不过,尽管导致死亡的致病真菌持续存在,但是某些物种从那之后已恢复过来。在一项新的研究中,来自美国和巴拿马的研究人员通过研究这 种致病真菌和它的宿主,揭示出尽管这种真菌仍然如以往一样具有致命性,但幸存下来的宿主物种不太容易受到感染。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Shifts in disease dynamics in a tropical amphibian assemblage are not due to pathogen attenuation”。论文通信作者为美国内华达大学壶菌病专家Jamie Voyles。

当Voyles团队对从巴拿马两栖动物中当前收集的蛙壶菌样品和2004年这种疾病爆发时收集的样品进行比较,根据各种测量指标来看,它们实际上并没有发生改变。他们研究了这种病原体的生长速度、产生传染性游动孢子的能力、在活体动物中的致病性和全基因组序列, 结果发现这两种样品之间并不存在着显著差异。

基于此,Voyles团队将他们的注意力转向了两栖动物本身。在这种疾病爆发之前和从中恢复过来之后从青蛙和蝾螈中收集的皮肤分泌物样品(含有抗菌肽)在阻断蛙壶菌生长能力上存在着差异。尽管这些皮肤分泌物样品的真菌抑制能力在两栖动物物种之间存在着比较大 的差异,但是在所有情形下,从这种疾病爆发之前收集的样品的抑制效果要差于从中恢复过来之后收集的样品。目前人们并不清楚这些分泌物是如何发生改变的。

6.Science:从结构上揭示钒固氮酶的作用机制
doi:10.1126/science.aar2765


分子氮到氨的酶促转化需要电子和质子的转化。为这种转移提供舞台的是固氮酶辅助因子,即一种精心构造的铁、硫、碳与高柠檬酸的聚集体,在某些情况下还包括碳酸氢根附加物,以及确定酶类型的第二种金属离子。这种辅因子如何结合氮的问题一直是难以回答的。Daniel Sippel等人报道了钒固氮酶(vanadium nitrogenase)的一种结合中间物的高分辨率结构。在这种结合中间物中,质子化的氮原子结合到钒固氮酶的辅因子FeV上。这种结合导致第176位点的谷氨酰胺发生翻转,从而取代桥接的硫原子。

7.Science:构建出类似变色龙的三嵌段共聚物
doi:10.1126/science.aar5308


人体皮肤是柔软的,具有弹性,而且当发生变形时能够快速地硬化,从而阻止损伤。当变色龙从松弛状态进入激发状态时,它的皮肤能够改变颜色。虽然这些属性能够单个地在合成材料中加以重现,但不同动态反应的组合是很难控制的。Mohammad Vatankhah-Varnosfaderani等人构建出ABA类型的三嵌段共聚物(triblock copolymer),其中A嵌段具有线性结构,B嵌段类似于洗瓶刷。当发生变形时,这些三嵌段共聚物就像人体皮肤一样硬化,并且改变颜色,从而使得这些材料具有一系列适应性。

8.Science:在睡眠期间,海马体波纹下调突触
doi:10.1126/science.aao0702; doi:10.1126/science.aat1493


在清醒期间,突触往往得到加强,因此需要在睡眠期间进行静息调整。在慢波睡眠(slow-wave sleep)期间,突触抑制占主导地位。尖波波纹(sharp wave ripple)事件是在大脑的慢波睡眠期间自发发生的瞬时高频场振荡。Hiroaki Norimoto等人发现这些事件诱导海马体突触的长期抑制,因此可能有助于改善最近获得的记忆。

9.Science:利用抗体阻断MICA和MICB蛋白脱落,可增强NK细胞引发的抗肿瘤免疫反应
doi:10.1126/science.aao0505; doi:10.1126/science.aat2184


MICA和MICB蛋白能够在肿瘤表面上表达并作为“杀死我”的信号传递给免疫系统。但是肿瘤常常通过让这些蛋白脱落来进行自我伪装,从而阻止了特化的自然杀伤细胞(NK细胞)识别和破坏癌症。Lucas Ferrari de Andrade等人设计出靶向导致MICA和MICB发生蛋白水解而脱落下来的位点的抗体。这种方法有效地将MICA和MICB锁定在肿瘤表面上,从而使得NK细胞能够发现它们并将它们加以清除。这些抗体在多种肿瘤模型(人源化黑色素瘤)中表现出临床前疗效。此外,在发生NK细胞介导的肿瘤裂解之后,这种策略降低肺癌转移。(生物谷 Bioon.com)

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