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两篇Science从结构上揭示出大脑增强药物ISRIB的作用机制

来源:本站原创 2018-03-30 23:59

2018年3月30日/生物谷BIOON/---一种实验性的大脑增强药物的详细结构可能有朝一日有助于科学家们对它进行调整,用于人体临床试验。

人们已证实,这种被称作ISRIB的药物完全消除脑震荡小鼠的学习和记忆减退。ISRIB的作用靶标是一种被称作eIF2B的蛋白复合物。

如今,在一项新的研究中,美国加州大学旧金山分校生物化学家、霍华德休斯医学研究所研究员Peter Walter和同事们通过解析出人eIF2B在原子尺度下的结构而更清楚地描述了ISRIB的作用机制。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule”。
图片来自J. Tsai et al./Science 2018。

Walter说,追踪ISRIB与它的蛋白靶标相互作用的方式潜在地有助于人们对这种药物进行修饰来治疗创伤性脑损伤和神经变性患者。他说,“我认为ISRIB可能用于治疗许多不同的认知障碍。”

我们体内的细胞以相同的方式对病毒感染、饥饿和损伤等应激物作出反应:限制新蛋白的产生。这种“细胞应激反应”给它们提供时间进行恢复而有助让它们保持存活。

Walter说,“不过在很多情形下,这种反应是适应不良的。”创伤性脑损伤持续地激活细胞应激反应而且所导致的蛋白产生下降可能延缓至为关键的认知过程。比如,学习和储存记忆需要脑细胞产生有助于在大脑中建立长期连接的蛋白。

2013年,在筛选10万多种用于改变这种应激反应的药物后,Walter及其同事们鉴定出28种潜在的候选药物,包括ISRIB。ISRIB的全称是综合应激反应抑制剂(integrated stress response inhibitor)。Walter团队发现它让一个关键的蛋白生产线在遭受应激的细胞中运转。但是ISRIB在水溶液中溶解性不好,因此他们起初并不认为它是一种可行的药物。在更加仔细地研究后,他们发现ISRIB比许多其他的分子的效力强1000倍。因此,即便是微量的ISRIB进入细胞中也足以引发反应。

给遭受应激的细胞提供ISRIB,会让它们开始再次合成蛋白,而且显著的是,ISRIB改善小鼠的学习和记忆能力。去年,Walter团队发现ISRIB也会恢复脑震荡小鼠的长期记忆。

Walter团队从之前的实验中得知ISRIB通过让蛋白eIF2B保持稳定来阻止这种细胞应激反应,这通常有助于激活蛋白生产。

在遭受应激的细胞中,eIF2B不能够激活另一种启动蛋白合成的蛋白复合物。但是当遭受应激的细胞接受ISRIB时,eIF2B保持活性,细胞继续产生蛋白。为了更好地理解ISRIB如何激活eIF2B和让它保持稳定,Walter团队想要观察这种药物分子和蛋白eIF2B究竟是如何相互作用的。

在这项新的研究中,通过与加州大学旧金山分校结构生物学家Adam Frost合作,Walter团队利用低温电镜技术获得了与8个eIF2B组分结合在一起的ISRIB的详细结构。Walter说,“我们能够在近原子分辨率下观察到这种药物分子结合到蛋白eIF2B上的位置。在显微镜下观察到一个小分子真是太神奇了。”

这些研究人员观察到螺旋桨状的ISRIB位于eIF2B内部深处,并作为分子钉将两个相同的亚复合物固定在一起。Walter说,“当前的观点是将eIF2B复合物结合在一起的ISRIB可能足以稳定这种蛋白并增加它的活性。”

在另一项新的研究中,英国剑桥大学的Alan J. Warren、David Ron和Alisa F. Zyryanova及其同事们也类似地解析出人eIF2B与ISRIB结合在一起时的低温电镜结构,并且揭示出ISRIB类似物与eIF2B的结合对蛋白翻译的影响。相关研究结果发表在2018年3月30日的Science期刊上,论文标题为“Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B”。

了解ISRIB和它的蛋白靶标如何结合在一起可能有助于人们对这种药物分子进行调整,使得它能够用于治疗神经变性和创伤性脑损伤的人类临床试验中。Walter说,到目前为止,ISRIB似乎没有毒性,这可能是因为它仅在遭受应激的细胞中发挥作用,而不在正常运作的细胞中发挥作用。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Jordan C. Tsai, Lakshmi E. Miller-Vedam, Aditya A. Anand et al. Structure of the nucleotide exchange factor eIF2B reveals mechanism of memory-enhancing molecule. Science, 30 Mar 2018, 359(6383):eaaq0939, doi:10.1126/science.aaq0939

Alisa F. Zyryanova, Félix Weis, Alexandre Faille et al. Binding of ISRIB reveals a regulatory site in the nucleotide exchange factor eIF2B. Science, 30 Mar 2018, 359(6383):1533-1536, doi:10.1126/science.aar5129

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