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动物疾病模型研究进展一览

来源:本站原创 2018-03-23 23:46

2018年3月23日讯 /生物谷BIOON /——动物疾病模型是科学研究和临床研究中不可缺少的模型,可以帮助我们更快、更方便、更深入地了解各种疾病的发生、发展原因及治疗疗效。小编在此为大家总结了近期动物疾病模型研究进展,与大家一起学习。

【1】Cell Rep:果蝇模型揭示“肥大心肌症”关键基因突变导致心脏功能障碍的机制

DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.070


以果蝇为研究对象,来自约翰霍普金斯大学的研究者们发现了一种人类心脏疾病遗传性突变导致心脏增大变厚以及功能衰竭的分子机制。作者们发现这种突变会影响心肌收缩后的放松能力,并且阻止心脏再次充血以及泵血。特别地,研究者们认为这种突变会导致负责心脏肌肉收缩的分子机器僵化,肌肉不再能够完全地收缩与舒张。由于该蛋白在进化历史中十分保守,因此这一发现能够帮助许多与人类心脏肥大症状有关的疾病的治疗。相关结果发表在最近一期的《Cell Reports》上。

心肌肥大症,指的是心室增厚的一种症状,患这种疾病的概率大致为1/500。35岁以下的患者往往会出现心跳不规律、心脏衰竭以及猝死等症状。研究者们关心的这一突变蛋白为ACTC A295S。ACTC是一类alpha心脏肌动蛋白,能够帮助心肌细胞骨架形成有伸缩性的元件。上述突变是蛋白的第295位氨基酸由丝氨酸变为丙氨酸。1999年,来自丹麦的研究者们首次发现了心肌肥大症患者中存在这一突变。为了研究ACTC A295S会对果蝇的心肌细胞产生怎样的影响,研究者们利用遗传修饰的方法对果蝇心脏中的这一蛋白进行了相应的突变。果蝇的心脏是一个简单的管道,里面充斥着血淋巴液。舒张之后能够将其“泵”出去。研究者们通过视频录制的方式,比较了正常果蝇与突变体果蝇泵血的能力。结果显示,肌动蛋白突变的果蝇心脏的直径与厚度又有着明显的减少,对于一周左右的果蝇来说,正常个体泵血的频率为125nl/分钟,而突变体则仅有75nl/分钟。

进一步,作者发现突变体果蝇心脏细胞中的myosin分子难以与肌动蛋白完全解离,这也许是患心肌肥大症患者泵血能力降低的原因。

【2】Molecular Psychiatry:新型小鼠模型帮助揭示人类智力障碍原因

DOI: 10.1038/mp.2017.173


美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员首次开发出了一只缺少Upf3b基因的小鼠,这为研究该基因在智力障碍和神经发育障碍中的潜在作用提供了新的模型。

UPF3B的突变会导致智力障碍,并与自闭症谱系障碍、注意缺陷多动障碍和精神分裂症有着强烈的关联。这个基因在无义介导的RNA衰减(NMD)(这是一个细胞用于对很多基因进行"音量控制"的监控系统)中发挥作用。

"这些关于UPF3B的发现让我们想要知道NMD是否对哺乳动物大脑发育很重要,"文章的高级作者,加州大学圣地亚哥分校医学院生殖医学教授Miles Wilkinson博士说。NMD作用于信使RNA(mRNA),它们包含了由基因组所编码的蓝图。这些蓝图被翻译成生命必不可少的蛋白质。NMD最初被认为只是一个质量控制机制--降解那些编码具有潜在害处的蛋白质的不规则mRNA。然而近来人们越来越清晰地了解到,在一些特殊类型的细胞里NMD也会降解正常mRNA,当不再需要这些mRNA时。

NMD在很多个生物进程里扮演重要角色,包括胎儿和新生儿发育--也就是细胞必须特别注意它们的协调以及mRNA和它们编码的蛋白质生成的时间阶段。

Wilkinson的团队发现,Upf3b基因缺失的小鼠与正常小鼠在很多细胞和行为方式上存在区别。例如,他们的神经干细胞分化成为功能性神经元的能力受到损害。他们拥有的神经元欠缺形成树突和树突棘的能力(树突是决定神经元之间通信的结构)。这些Upf3b缺失小鼠也表现出了与恐惧关联的特殊形式的记忆和学习缺陷,以及常常与精神分裂症和其他大脑错乱相关联的感觉处理方式的缺陷。

为了研究Upf3b如何影响这些细胞和行为特征,研究者们对正常小鼠和Upf3b缺失小鼠大脑额皮质区的RNA进行序列比对。他们断定,Upf3b调控了编码神经元发育和成熟必需蛋白质的RNA,包括管理NMD靶点。"Upf3b缺失小鼠的行为障碍从很多方面都模拟了UPF3B 突变的人类患者," Wilkinson说,"这个新模型对精确确定NMD缺陷如何导致特定的学习和感觉处理缺陷有重要的意义。"的Molecular Psychiatry上。

【3】新小鼠模型揭示肺功能衰退的细节

DOI: 10.1371/journal.pcbi.1005570


来自罗格斯大学的科学家研发出一种新的小鼠模型,可以更好地模拟不同因素导致肺部慢性炎症对肺功能产生的变化。 Christopher Massa和他的同事,将这项结果发表在《PLOS Computational Biology》杂志上。患有慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者通常患有慢性炎症,随着时间的流逝,肺部结构和功能会发生改变。呼吸阻抗——测咽喉中气流和气压,可以用来评估肺功能是否正常。然而,这种方法不能分清是身体哪种变化引起的数据变化,比方说有可能是因为肺泡受损,也可能是因为呼吸道大小的改变。

为了追求更详尽的方法,Massa和他的同事在健康小鼠和基因改造过具有人类肺气肿表型的小鼠身上测试肺部组织及功能,他们用呼吸阻抗的方法得到数据,并利用这些数据建立了新的模型来模拟肺部功能的变化。同时,研究者利用这个模型比较几种与慢性肺炎相关的因素对小鼠的肺部功能的影响,这些因素包括肺部组织损伤、弹性纤维结构密度的改变(弹性纤维结构在呼吸时帮助肺部收缩和舒张)和肺复张的改变(需要更高的气压来支撑肺部张开,不然肺部将会塌陷。)。此模型结果显示在小鼠中,与慢性肺炎有关的肺复张的改变和弹性纤维结构的密度改变是造成肺部功能减退的主要原因,这与之前肺部组织损伤和结构缺失是造成最大影响的假设相符合。

这个新的模型提供了一个全新的方法检测病理变化是如何影响肺功能的。“这项研究最令人兴奋的是通过这些分析,我们可以通过简单测定喉咙的气流和气压确定肺部组织发生了什么。”这篇文章的共一作者 Andrew Gow说。未来的工作需要修改这些新模型和确定这些结果在人类身上的应用如何,这项研究打开了研究的新渠道。Gow说:“研究的下一步是直接测试这项模型能多好地预测治疗干预后肺功能恢复的效果,比如说使用布地缩松后。”

【4】人类免疫系统的小鼠模型并不适用于干细胞研究

资讯出处:Mouse model of human immune system inadequate for stem cell studies


根据最近由斯坦福大学医学院研究者们做出的一项研究,一类常被用于人体干细胞移植免疫反应的工程化小鼠模型并不能够反应临床的实际情况。研究者们呼吁进一步优化这一小鼠模型,从而更准确地对人体干细胞移植相关信息进行反映。这种小鼠由于被工程化设计成具有人源性的免疫系统,因而被称为“人源化”小鼠。研究者们几十年来一直使用这种小鼠进行烧伤患者皮肤移植以及糖尿病患者胰岛细胞移植的免疫排斥相关研究。

然而,斯坦福大学的研究者们发现,这种人源化小鼠与人体实际情况不同,它并不能够充分地对遗传性不匹配的供体干细胞进行排斥。因此,他们无法测试一些免疫异质性药物的必要性。研究者们认为这种人源化的小鼠模型不足以准确反映人体干细胞移植的免疫反应现象。

“尽管这些小鼠对于HIV感染或其它组织的感染都能够引发完全的免疫反应,但其并不能够完整地排斥供体的干细胞”,研究者之一Kooreman博士说道:“我们对这一机制的理解,以及我们能否克服这一缺陷,对于未来人类的干细胞治疗具有关键的意义”。

Kooreman等人发现另种人源化的小鼠模型不能够对人源的干细胞ips细胞产生排斥反应,尽管其中存在一些有活性的、针对供体组织的免疫细胞。因此,一些干细胞在移植之后反而会形成肿瘤或癌。此外,研究者们在移植多能性干细胞分化形成的内皮细胞时也发现了相似的现象。为了进一步研究其中的机制,Kooreman等人建立了一个与之前的人源化小鼠十分相似的小鼠模型, 然而,作者并没有向小鼠体内导入人类的免疫系统,而是将另外一个小鼠品系的骨髓细胞导入,使其形成新的免疫系统。之后进行了相同的试验。

与人源化小鼠不同,这类新型的小鼠模型能够对人源化的多能干细胞产生充分地反应,其对遗传性不匹配的其它小鼠的干细胞也具有排斥效应。尽管这一结果还需要更多试验来验证,但研究者们认为这反映了免疫系统本身的复杂性,因此需要进一步对已有的人源化小鼠模型进行优化,从而缺乏后续的前临床试验的可靠性,以及更准确地得到免疫抑制药物的使用必要性以及使用效果。

【5】Cell Res:科学家利用猴子模型取得自闭症研究新进展

DOI: 10.1038/cr.2017.95


自闭症是一种常见的神经发育紊乱疾病,主要症状为社交行为首先以及出现重复性的行为。目前全球范围对自闭症研究兴趣越来越高,而且随着大规模外显子测序技术的发展,一些新型的与自闭症有关的基因也被鉴定出来。SHANK3结构域的突变是最典型的一类人类自闭症相关遗传缺陷。遗传改造过的突变体小鼠是研究该蛋白在自闭症发病过程中的病理学功能的最佳工具。然而,由于人与小鼠的大脑存在明显的区别, 因此小鼠模型中得出的结论往往难以适用于临床实践。最近,来自中科院遗传与发育研究所张永清博士课题组首次利用SHANK3缺陷型猴子模型发现了其神经发育的障碍。

利用CRISPR/Cas9技术,作者将猕猴胚胎中的SHANK3基因进行改造,成功得到了三个存在独特基因突变的后代,之后他们通过免疫组化等方式分析了猴子的各个组织中基因的突变情况。

后续的试验表明,SHANK3的突变会导致突触后蛋白质,例如GluN2B、PSD95、mGluR5等的下调,并且会导致Homer1b/c在细胞中的聚集。此外,突变体猴子的大脑前叶区成熟的神经元数量有明显降低,而星形细胞的数量则有明显增加。

这些发现表明SHANK3蛋白对于灵长类动物大脑的早期发育具有重要的作用,揭示其具体的作用机制能够促进对自闭症领域的了解。

【6】Science:重大突破!构建出急性和慢性HCV感染小鼠模型,为开发丙肝疫苗铺平道路

DOI:10.1126/science.aal1962


俗话说,一分的预防胜于十分的治疗。就丙肝病毒(HCV)感染导致的丙型肝炎而言,它可能更是如此。全世界将近有7100万丙型肝炎患者,这种疾病如果不加以治疗的话,就可能导致肝硬化和肝癌。原因在于这种疾病没有表现出外在的迹象,而且80%以上的患者未被诊断出。

因此,尽管一种有效的治愈方法确实存在,但是最需要的还是一种第一时间就阻止感染的疫苗。几十年来,美国洛克菲勒大学病毒学教授Charlie Rice一直在努力开发这种疫苗;事实上,他之前的一项研究导致开发出一种治愈HCV感染的方法,这种方法在2015年首次面世。但是他的研究和这个领域因缺乏能够被用来研究HCV与免疫系统之间的相互作用的动物模型而受到阻碍。如今,Rice和他的同事们发现一种在啮齿类动物中模拟这种疾病的方法。在一项新的研究中,他们描述了他们如何发现一种与HCV存在密切亲缘关系的病毒,该病毒能够感染大鼠和小鼠。

对很多现代生物学研究而言,小鼠是优选的动物模型,而且一系列遗传工具和技术使得开展机制上的研究成为可能。Rice和他的团队着手探究了这种大鼠病毒是否也能够感染小鼠。他们从大鼠中分离出这种肝炎病毒,然后让标准的实验室小鼠接触这种病毒。这项实验成功了:这些小鼠产生一种模拟着人HCV感染很多特征的肝炎病毒感染。

不过也有一种显著不同之处。Billerbeck解释道,“在丙型肝炎患者中,HCV感染有两种结果。起初,它是急性感染,一小部分患者会从这种感染中完全康复过来。然而,大多数患者进展到慢性感染,若不接受治疗,这种疾病将继续影响他们。”Rice和他的团队发现具有健康免疫系统的小鼠经历急性感染,随后康复过来,而免疫缺陷的小鼠产生慢性感染,即便在恢复它们的免疫系统之后,也是如此。

如今,这些研究人员正在利用他们的新的动物模型阐明HCV感染如何进展和理解人体如何作出反应。Rice说,“这项研究将有助揭示肝脏感染机制、病毒清除机制和疾病机制。随着我们努力开发和测试能够有助最终根除全世界HCV感染的疫苗,这应当是被证明是有价值的。”

【7】Cell Stem Cell:突破!新型小鼠模型能够制造出发绿光的干细胞!

DOI: 10.1016/j.stem.2018.01.008


近日,来自波恩大学的研究人员通过研究开发出了一种新方法能够特异性地标记多能间质细胞,这些细胞能够在显微镜图像中显现绿光;长期以来多能间质细胞一直是医学研究的热门话题,如今来自波恩大学的科学家开发出了一种能够特异性标记干细胞的新方法,这就能够帮助他们分析多能间质细胞在生物体中的分布模式和功能,相关研究刊登于国际杂志Cell Stem Cell上。

为了检测特殊的细胞类型,首先必须能够清楚将不同的细胞类型区分开,如今生物学家和临床医生们都已经开发出了用于特定细胞活体标记的复杂方法,然而对于多能间质细胞而言,目前并没有有效的方法能够对其进行深入研究。由于多能间质细胞是科学家们研究兴趣的焦点,尤其是在再生医学研究领域,比如我们都知道其能够转化成为骨质、脂肪或软骨细胞,而且这些细胞在伤口愈合和一些病理学事件中扮演着关键角色,尤其是当动脉粥样硬化发生的过程中。

研究者Martin Breitbach博士解释道,在所有疾病发生过程中都有许多未解决的问题,其中一个问题就是为何我们会寻找一种方法在生物体中制造多能间质细胞,于是科学家们会经常寻找在细胞中频繁表达的一些基因信息(在其它类型细胞中处于失活状态),最后他们发现了一种名为CD73的基因。随后研究人员开发出了转基因小鼠,其表达CD73基因就会促进绿色荧光标记各自细胞,随着CD73在多能间质细胞中开始表现出主要活性后,其就会被标记上绿光;这种方法在原则上已经建立了很多年,但截止到目前为止,研究人员并未发现,针对多能间质细胞有足够的标记物适合将间质细胞与其它类型的细胞进行区分,目前他们就发现了携带CD73基因的标记物。

这种染料标记手段能够帮助研究人员从骨髓中分离出多能间质细胞,随后科学家就能在培养皿中展现出脂肪和软骨细胞与单一多能间质细胞的差异,Breitbach说道,我们开发的方法能够在最原始的状态下检测细胞,未来我们还有可能在活体动物机体中进行直接证明,这些干细胞是否能够迁移到动物模型损伤或患病的部位/器官中来发挥作用。

研究者表示,除了多能间质细胞,骨髓中的窦状内皮细胞也是另外一种能够增加CD73活性的细胞类型。如今研究人员已经知道多种类型的内皮细胞能够调节造血干细胞的成熟和分布,而且窦状内皮细胞或许在其中也扮演着关键角色,但潜在的机制仍然令人费解,直到最近研究人员才发现,这些细胞无法被特异性染色,仅能与骨髓中其它内皮细胞相互区分。如今研究人员对多种细胞群进行了纯化,并描述了多能间质细胞和窦状内皮细胞的遗传指纹,研究人员后期还将进行更为深入的研究为开发多种人类疾病疗法提供新的思路和希望。

【8】J Neurosci:科学家创造了一种纯智障的小鼠模型!找到了与记忆和学习相关的基因

DOI: 10.1523/JNEUROSCI.0599-17.2018


根据一项最新发表在《JNeurosci》上的研究,缺失一个与智力残疾相关基因的成年小鼠很难记住迷宫,但是社会行为和反复美容行为没有任何改变。这个动物模型为研究这个基因在学习和记忆中的作用提供了新途径,同时也提供了一种纯智力残疾的啮齿类动物模型。

基因CRBN的突变会导致人类患一种智力残疾,智商很低。此前关于智力残疾的研究多研究自闭症谱系障碍、唐氏综合症等复杂的综合征,常常伴随其他疾病,这也就很难特异性地研究认知障碍。

威尔康奈尔医学院费米尔家庭大脑和心智研究所小儿科及神经科学副教授、威尔康奈尔自闭症研究项目主任Anjali Rajadhyaksha及其同事敲除了小鼠的CRBN基因,结果发现与具有完整基因的小鼠相比,这些小鼠在迷宫中的导航存在问题,而这些迷宫是用于检测小鼠基于海马体的学习和记忆能力的。使用一种可以抑制海马体中一个酶的活性的化合物治疗小鼠可以提高小鼠的学习和记忆能力。

但是研究人员发现这些小鼠与雌性小鼠的互动或者反复的仪容仪表整理行为并没有受到任何影响,这意味着这个基因与那些通常与智力残疾共同发生的行为(如自闭症)没有联系。(生物谷Bioon.com)

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