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Leukemia:利用CRISPR/Cas9增强癌症免疫疗法的疗效

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  7. T细胞受体
  8. 移植物抗宿主病

来源:本站原创 2018-03-18 13:06

小编推荐会议:2018基因编辑与基因治疗国际研讨会2018年3月18日/生物谷BIOON/---去年,美国食品药品管理局(FDA)批准了首批用于癌症治疗的细胞免疫疗法。这些疗法涉及收集患者自身的免疫细胞(被称作T细胞),对它们进行基因改进,从而使得它们靶向攻击特定的血液癌症,比如难以治疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。但是迄今为止,如果患

2018年3月18日/生物谷BIOON/---去年,美国食品药品管理局(FDA)批准了首批用于癌症治疗的细胞免疫疗法。这些疗法涉及收集患者自身的免疫细胞(被称作T细胞),对它们进行基因改进,从而使得它们靶向攻击特定的血液癌症,比如难以治疗的急性淋巴细胞白血病(ALL)和非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)。

但是迄今为止,如果患者的T细胞本身发生癌变,那么这些T细胞免疫疗法 (被称作CAR-T细胞)就不能使用。即便这些经过改造的T细胞能够杀死癌变的T细胞,但它们也能够相互残杀,这是因为它们彼此非常相似。

如今,在一项新的研究中,来自美国华盛顿大学圣路易斯医学院的研究人员利用CRISPR基因编辑技术对人T细胞进行改造,从而使得这些T细胞能够攻击人T细胞癌,而不会自相残杀。相关研究结果于2018年2月20日在线发表在Leukemia期刊上,论文标题为“An “off-the-shelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies”。
图片来自Cancer Research UK。

这些研究人员也对人T细胞进行改造而能够使用来自任何供者的T细胞。具有类似免疫性的“匹配”供者并不是必需的,而且患者自身的T细胞也不是必需的,出乎显而易见的原因,这是比较重要的:T细胞癌患者自身的许多T细胞是癌细胞。

论文通信作者、华盛顿大学圣路易斯医学院内科教授John F. DiPersio博士说,“发生癌变的T细胞和健康的T细胞在它们的表面上具有相同的蛋白---CD7。”

DiPersio团队首先开发出一种新的靶向CD7的CAR-T细胞策略,从而允许靶向杀死表面上具有CD7的所有细胞。但是,如果对患者的T细胞进行编程,使得它们靶向CD7,那么它们会攻击癌变的T细胞并且彼此残杀,因而这会破坏这种疗法。为了阻止这些T细胞自相残杀,这些研究人员利用CRISPR/Cas9基因编辑移除健康T细胞中的CD7,这样它们就不再携带这种靶蛋白。此外,他们也利用这种基因编辑技术同时消除这些治疗性T细胞将健康组织视为外来者的能力。

为了做到这一点,这些研究人员通过基因手段剔除T细胞受体α亚基。通过这种方法,来自任何正常供者的T细胞都能够加以使用,同时不会产生危及生命的风险,如移植物抗宿主病,即来自供者的T细胞攻击受者的组织,这有时会导致死亡。

这些研究人员证实在接受源自患者的T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)细胞移植的小鼠中,这种方法是有效的。接受这些经过基因编辑的靶向CD7的T细胞治疗的小鼠存活了65天,而在接受经过基因编辑的靶向不同蛋白的T细胞治疗的对照组小鼠存活了31天。这些研究人员还没有发现这些接受缺乏T细胞受体α亚基的T细胞治疗的小鼠产生移植物抗宿主病的证据。他们还发现这些治疗性T细胞在初次注射后在血液中存在至少六周,这提示着如果发生癌变的T细胞再次出现,它们能够再次大量产生,从而杀死这些癌变的T细胞。

总之,这种新的方法可能对CAR-T细胞领域产生广泛的影响,从而允许使用来自任何健康供者的治疗性T细胞。对任何一名患有复发性T细胞恶性肿瘤的患者而言,健康的T细胞也可提前加以收集和储存。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Matthew L Cooper, Jaebok Choi, Karl Staser et al. An “off-the-shelf” fratricide-resistant CAR-T for the treatment of T cell hematologic malignancies. Leukemia, Published online:20 February 2018, doi:10.1038/s41375-018-0065-5

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