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我们为什么会得脂肪肝?有何治疗进展?

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来源:本站原创 2018-03-17 00:03

2018年3月17日讯 /生物谷BIOON /——脂肪肝是一种肝细胞内脂肪储存过多导致的疾病,当脂肪质量超过肝质量的10%时,就称作脂肪肝,脂肪肝常伴随肥胖、糖尿病、冠心病等一系列严重并发症,对人体危害巨大。尽管已知肥胖、酒精、糖尿病等疾病会导致脂肪肝,但是还有很多未知的诱因等待着科学家去揭秘。为此,本文为大家总结了近期关于脂肪肝诱因的研究进展,同时总结了治疗脂肪肝的研究进展,与大家分享。最新发现

2018年3月17日讯 /生物谷BIOON /——脂肪肝是一种肝细胞内脂肪储存过多导致的疾病,当脂肪质量超过肝质量的10%时,就称作脂肪肝,脂肪肝常伴随肥胖、糖尿病、冠心病等一系列严重并发症,对人体危害巨大。尽管已知肥胖、酒精、糖尿病等疾病会导致脂肪肝,但是还有很多未知的诱因等待着科学家去揭秘。为此,本文为大家总结了近期关于脂肪肝诱因的研究进展,同时总结了治疗脂肪肝的研究进展,与大家分享。

最新发现的诱因有哪些?你都有么?

【1】Mol Metab:肝脏分泌的一类酶可促进肥胖、脂肪肝以及胰岛素耐受性的发生

DOI: 10.1016/j.molmet.2017.07.016


根据最近一项由波茨坦大学与蒂宾根大学的科学家们做出的研究,小鼠饲喂高脂食物之后肝脏中DPP4的分泌量会明显上升,进而导致脂肪肝以及胰岛素耐受性的发生。"我们的细胞水平的研究结果与临床研究数据十分吻合,这些数据均表明肝脏中DPP4的分泌量的上升是产生脂肪肝以及胰岛素耐受性的原因",该文章的作者,来自德国人类营养研究所的Annette Schürmann说道,相关结果发表在《Molecular Metabolism》杂志上。

"DPP4抑制剂是一类常用的治疗糖尿病的药物,因此我们认为未来这一药物不仅能够提高机体糖类的代谢水平,还能够有助于治疗非酒精型脂肪肝",该文章的第一作者Christian Baumeier说道。

DPP4是一类由肝脏分泌的酶,它的主要功能是一直肠道激素对血糖代谢的调节活性。然而到目前为止,我们并不清楚DPP4在脂肪肝发病过程中的作用。

为了解决这一问题,研究者们利用遗传修饰的小鼠进行试验。其中一组小鼠由于经过基因编辑,其肝脏能够分泌过量的DPP4,而另外一组小鼠则只能分泌较低水平的DPP4。两组小鼠均给予了为期6个月的高脂饮食。结果显示,DPP4分泌增多的小鼠脂肪增加的幅度相比对照组要高三分之一。此外,前者对于胰岛素的耐受性也明显较差。体外肝脏细胞培养实验也证明正常剂量的DPP4足以导致细胞对胰岛素的敏感性降低。另外一方面,出现胰岛素耐受性以及非酒精型脂肪肝的人群体内DPP4的活性也相对较高。

"我们的研究结果表明DPP4的水平的上升对小鼠肝脏的正常功能具有负面的作用,未来的研究应重点分析DPP4发挥功能的时空特征,以及如何能够抑制因DPP4的活化导致的脂肪肝的出现",Baumeier说道。

【2】Nat Commun:胖人容易得脂肪肝?这都是有原因的!

DOI:10.1038/s41467-017-00566-9


-病态肥胖症会影响机体肝脏健康,几乎三分之一的成年人都会遭受慢性脂肪肝的折磨,最终将会引发肝癌;近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自苏黎世大学等机构的研究人员通过研究发现了一种特殊的细胞信号通路或许在脂肪肝的发生过程中扮演着关键角色。在瑞士,十分之一的成年人都患有病态肥胖症,这种疾病不仅会引发糖尿病或心血管疾病,还会在患者肝脏中积累脂肪。全球大约25%至30%的成年人及儿童都会遭受这种疾病的影响,而且近年来脂肪肝越来越成为影响人群健康的肝脏疾病之一了,某些遭受炎症的患者最终会引发肝脏纤维化甚至肝癌的发生。

尽管肥胖相关的脂肪肝的发病频率越来越高,但目前研究人员并是非常清楚这种疾病发生的原因;这项研究中,研究人员在肝脏细胞中鉴别出了一种关键的信号通路或许会诱发脂肪肝的发生,在疾病发病过程中,细胞质膜受体Fas(CD95)或许就是关键因素,这种细胞受体在几乎所有人类细胞中都存在,而且主要参与程序性细胞死亡过程(细胞凋亡过程)。当细胞功能丧失或者发生恶性病变时,这种自我破坏的程序就会被激活,Fas受体的激活会诱导这些细胞发生凋亡,然而低阈值的Fas激活往往会诱发细胞再生或者更多炎性反应的产生。

研究者Daniel Konrad教授说道,这项研究中,我们对小鼠模型进行研究发现,当Fas激活时或许就会引发肝脏脂肪化的形成,肝细胞中Fas缺失的小鼠常常并不会发生肥胖诱导的脂肪肝,此外,这些动物机体的胰岛素抗性也相对较低;本文研究结果表明,肝脏中Fas含量的增加会引发脂肪肝及胰岛素抗性的增加,甚至在正常体重的个体中也会发生这种状况。

研究人员发现,指示Fas激活的指示子会影响细胞中线粒体的功能,从而使得氧化脂肪酸的能力受限,引发肝脏中脂质的积累;在这一过程中,蛋白编码基因BID或许扮演着关键的角色,该基因能够参与细胞程序性死亡,同时还会增加细胞中线粒体膜的渗透性;此外研究者还发现,肝脏中Fas含量增加但BID水平下降的小鼠往往会被保护免于脂肪肝的发生。

最后研究者Daniel Konrad表示,本文研究揭示了Fas和BID两种因子相互作用诱发脂肪肝的新型分子机制;Fas和BID信号通路或许能够作为新型的靶点来帮助我们开发治疗和肥胖相关的脂肪肝等疾病的新型疗法。

【3】Hepatology:华人学者发现控制非酒精性脂肪肝的重要分子

DOI: 10.1002/hep.29777.


腺苷广泛分布于全身各组织器官,可与细胞表面的G蛋白偶联受体结合发挥抑制炎症反应的作用,腺苷受体有多重亚型,其中腺苷2A受体(A2AR)广泛分布于神经胶质细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞等免疫细胞及内皮细胞和上皮细胞中发挥保护作用,避免发生内毒素以及缺血导致的组织损伤。但是A2AR在非酒精性脂肪肝(NAFLD)中的作用还不清楚。

在一项发表在国际学术期刊Hepatology上的最新研究中,来自美国德州农工大学的华人学者Chaodong Wu等人构建了A2AR全身敲除以及骨髓细胞特异性敲除的小鼠模型,以研究该分子对肥胖相关的NAFLD有何影响,并对其中的机制进行了阐述。

在该研究中,研究人员对敲除小鼠和对照小鼠进行了高脂饮食喂养来诱导NAFLD,还对骨髓来源的巨噬细胞和小鼠原代肝细胞的炎症和代谢反应进行了检测。他们发现高脂饮食喂养以后,全身敲除小鼠和组织特异性敲除小鼠都表现出更加严重的肝脏脂肪浸润和炎症变化。体外实验结果表明,缺失了A2AR的巨噬细胞表现出更强烈的促炎症反应,将其与野生型原代肝细胞共同培养还会促进肝细胞的脂肪沉积。在原代肝细胞中,A2AR的缺失会加强促炎症反应以及棕榈酸对脂肪沉积的促进作用。A2AR的缺失还会显著增加饥饿小鼠肝脏以及剥夺营养成分的肝细胞中转录因子SREBP1c的表达,缺失了A2AR以后,SREBP1c的转录活性在小鼠肝细胞中显著增加。

总得来说,这些结果表明破坏巨噬细胞和肝细胞中的A2AR都会导致炎症加重,并且脂质合成过程中的关键转录因子SREBP1c也会出现表达增加活性增强的情况,最终导致NAFLD变得更加严重。该研究为全面揭示NAFLD发生发展的可能原因寻找潜在治疗靶点提供了新的方向。

【4】Cell Rep:研究揭示缺少雌激素导致脂肪肝的新机制

DOI: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2018.02.041


糖皮质激素是调节系统代谢的一种重要调控因子。有趣的是,过量糖皮质激素引起的库欣综合征能够在表型上模拟几种绝经期诱导的代谢病理学特征。

在最近发表在国际学术期刊Cell Reports上的一项研究中,来自美国NIH的研究人员发现在性腺机能减退的雌性小鼠体内,糖皮质激素受体能够促进肝脏脂肪变性,而肝细胞特异性糖皮质激素受体敲除小鼠不易发生卵巢切除诱导的肝脏脂肪变性。有趣的是,转录谱分析表明卵巢切除引起肝脏糖皮质激素超敏性。考虑到肝脏细胞特异性的雌激素受体敲除不会引起糖皮质激素超敏性,因此研究人员认为性腺机能减退诱导的糖皮质激素超敏性是由全身而非肝脏雌激素信号途径的缺失所导致。

从机制上来讲,染色质招募的增强以及配体依赖性糖皮质激素受体的高度磷酸化是卵巢切除诱导的糖皮质激素超敏性的主要原因。研究还发现在性腺机能减退的雌性小鼠体内,糖皮质激素介导的信号途径发生失调是促卵泡激素增加的结果,而用促卵泡激素处理正常小鼠能够模拟出糖皮质激素超敏性,这与性腺机能减退的雌性小鼠类似。

总得来说,这项研究揭示了一个雌二醇、促卵泡激素和肝脏糖皮质激素受体信号之间形成的调控轴,当该调控轴受到破坏,比如绝经期,就会促进肝脏脂肪变性的发生。

治疗脂肪肝的最新研究进展

【1】Nat Commun:清除衰老细胞可逆转脂肪肝

DOI:10.1038/ncomms15691


非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者即便喝少量酒或不喝酒,也会在他们的肝脏中产生过量的脂肪。这种疾病的范围能够从简单的脂肪肝到肝纤维化和肝硬化,并且它最终能够导致肝癌。在一项新的研究中,来自英国纽卡斯尔大学、美国梅约诊所和荷兰伊拉兹马斯医学中心的研究人员报道肝脏中的衰老细胞储存着过量的脂肪,这是因为作为这些细胞中的能量工厂,线粒体遭受损伤,不能够高效地利用脂肪作为能量来源,从而导致它堆积在肝脏中。他们能够在模式小鼠中逆转这一过程。相关研究结果于近日在线发表在Nature Communications期刊上,论文标题为“Cellular senescence drives age-dependent hepatic steatosis”。

这些研究人员利用药物方法和遗传方法“杀死”小鼠体内的衰老细胞,从而降低肝脏中不想要的脂肪堆积,并且将肝脏功能恢复正常。论文通信作者、纽卡斯尔大学老化研究所研究员Diana Jurk博士说,“我们首次有一种有效地治疗脂肪肝的方法。我们的发现证实利用这种能够杀死衰老细胞的新方法,我们可能能够对治疗这种非常常见的威胁生命的疾病产生显著的影响。”

Jurk博士及其研究团队利用两种不同的方法清除衰老细胞:(1)在INK-ATTAC小鼠中,小分子AP20187通过让FKBP- Casp8融合蛋白二聚化诱导细胞凋亡,从而导致表达p16Ink4a的衰老细胞被清除;(2)利用两种药物达沙替尼(dasatinib)和槲皮素(quercetin)进行组合治疗,从而在体内和体外选择性地杀死衰老细胞。  这两种方法都同样成功地降低小鼠衰老或高脂肪饮食导致的肝脏脂肪堆积。

论文第一作者、纽卡斯尔大学老化研究所博士生Mikolaj Ogrodnik说,“我们在衰老研究中正在见证一个非常激动人心的时刻。科学家们已意识到衰老细胞是很多疾病的原因,如今我们有方法抵抗它们。”

Jurk博士补充道,“随着我们变老,我们体内堆积着细胞损伤,而且我们证实这些衰老细胞因具有效率低下的线粒体而储存着过量的脂肪。令人兴奋之处在于我们能够在小鼠体内通过清除这些衰老的破损的细胞来逆转这一过程,这就为开发一种潜在的治愈方法打开大门。”

【2】Hepatology:武汉大学学者发现治疗非酒精性脂肪肝的潜在新靶点

DOI: 10.1002/hep.29820


肝细胞内脂肪过度沉积是非酒精性脂肪肝病的一个主要特征,这种疾病与胰岛素抵抗及其他相关的代谢应激性肝损伤有关。随着肥胖及其相关代谢综合征全球化的流行趋势,非酒精性脂肪肝已经成为欧美发达国家及我国部分地区慢性肝病的重要病因。非酒精性脂肪肝是当代医学领域的新挑战,这种疾病对人类健康的危害不断增加。

Tumor progression locus2(TPL2)是一种丝氨酸/酪氨酸激酶,之前研究发现该分子有望成为治疗炎症性成分参与的多种疾病的潜在靶点。但是目前对于TLP2在非酒精性脂肪肝疾病中如何调节肝脏细胞代谢和肝脏炎症仍了解较少。最近来自武汉大学的研究人员对这一问题进行了探讨,相关研究结果发表在国际学术期刊Hepatology上。

在这项研究中,研究人员报道TPL2蛋白表达在脂肪肝中显著增加,并且在人、猴和鼠等不同物种中都存在。进一步的研究表明相比对照小鼠,在高脂饮食的喂养下在肝脏细胞中特异性敲除TPL2会改善小鼠的脂质和葡萄糖平衡,提高胰岛素敏感性,减弱炎症。而在肝脏细胞中过表达TPL2会引起相反的表型。通过对其中的机制进行研究,他们发现MKK7是TPL2的一个底物,会引起JNK激活。因此肝脏细胞中TPL2-MKK7-JNK信号通路有望成为治疗非酒精性脂肪肝以及相关代谢紊乱的一个很有希望的药物靶点。

总得来说,该研究发现TPL2在肝脏细胞中发挥了一个关键的信号介导作用,会通过促进MKK7-JNK的激活,引起肝脏和系统性代谢紊乱,同时也为非酒精性脂肪肝的治疗提供了一个新的潜在靶点。

【3】Hepatology:节律分子BMAL1可对抗酒精性脂肪肝

DOI: 10.1002/hep.29878


酒精性肝病是全世界范围内慢性肝脏疾病的主要类型之一,是由于长期大量饮酒导致的肝脏疾病,初期通常表现为脂肪肝,进而可发展成酒精性肝炎、肝脏纤维化和肝硬化。一些流行病学研究表明酒精性肝病与节律受损存在潜在关联,但是肝脏节律蛋白在酒精性肝病病理过程中发挥的作用还没有得到了解。来自美国密歇根大学医学院的研究人员发现肝脏细胞内的生物钟蛋白BMAL1对肝脏具有保护作用,相关研究结果发表在国际学术期刊Hepatology上。

在这项研究中,研究人员发现肝脏细胞中的生物钟蛋白BMAL1能够保护小鼠避免发生酒精性肝病。他们在小鼠的肝脏中特异性敲除了BMAL1,在进行了含酒精饮食喂养之后发现肝脏内缺少了BMAL1的小鼠会发生更为严重的肝脏脂肪变性和损伤,同时脂质从头合成和脂肪酸氧化过程也都受到抑制,补充合成的PPARα配体能够改善上述表型。通过在敲除小鼠的肝脏中持续表达具有活性的AKT重新恢复脂质从头合成不仅能够增强肝脏脂肪酸氧化还能够削弱酒精诱导的脂肪肝和肝脏损伤。更进一步的研究表明,在敲除小鼠的肝脏细胞中过表达脂质合成相关的转录因子ChREBP也能够增加脂肪酸氧化并部分改善酒精诱导的脂肪肝和肝损伤,而过表达另一个脂质合成相关的转录因子SREBP1-c并不能起到保护作用。

总得来说,该研究发现肝脏细胞中的节律蛋白BMAL1通过将ChREBP诱导的脂质从头合成与PPARα介导的脂肪酸氧化偶联在一起发挥对抗酒精性肝病发生的作用。该研究为酒精性肝病治疗提供了一个新的潜在靶点。(生物谷Bioon.com)

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