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两篇Nature主推对儿童癌症基因组分析,有望实现儿童癌症精准治疗

来源:本站原创 2018-03-14 07:20


2018年3月14日/生物谷BIOON/---在一项新的研究中,来自美国圣犹大儿童研究医院等研究机构的研究人员证实患有癌症的儿童和成年人通常具有不同的发生突变的基因来促进疾病产生,这提示着这些患者可能受益于不同的疗法。这一发现强调了对儿童癌症进行精准医疗的必要性。相关研究结果于2018年2月28日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours”。与此同时,由来自德国国家肿瘤中心霍普儿童癌症中心和德国癌症研究中心领导的另一项新的针对儿童癌症的研究也于同一天在线发表在Nature期刊上,论文标题为“The landscape of genomic alterations across childhood cancers”。
图片来自Christoph Bock, Max Planck Institute for Informatics。

这两篇论文的研究结果提供了迄今为止对多种儿童癌症亚型基因组景观的最全面分析。这些结果将有助于指导临床研究和实验室研究,从而改进对全世界儿童癌症患者的理解、诊断和治疗。据估计,在美国每年确诊15780名儿童和青少年患上儿科癌症。

圣犹大儿童研究医院领导的这项研究评估了由参与TARGET(Therapeutic applicable Research to Generate Effective Treatments, TARGET, 即用于产生有效治疗的治疗性研究)计划的成员产生的数据,而不是仅关注一种肿瘤类型。

这些研究人员利用三种不同的下一代测序方法评估了六种癌症亚型。他们比较了体细胞基因突变(在癌细胞中但未在正常细胞中发现的基因组变化)和它们对1699名儿童癌症患者的肿瘤和正常组织中的关键生物学过程的影响。这种被称作泛癌症分析(pan-cancer analysis)的方法揭示出在儿童中仅45%的促进癌症的突变基因与成人中的促进癌症的基因相同。

作为第一篇论文的通信作者,圣犹大儿童研究医院计算生物学系主任Jinghui Zhang博士说,“这是首次证实儿科癌症和成人癌症是由发生不同突变的不同基因引起的。”第一篇论文的第一作者是她的实验室的成员:Xiaotu Ma博士和Yu Liu博士。

Zhang说,“这些结果真地告诉人们儿童癌症患者不是小成人,他们的疾病不应该受到如此对待。更好的治疗和更灵敏的诊断测试需要了解促进儿科癌症产生的生物学机制。这些结果为开展实验室研究和临床研究的研究人员提供了更好的路线图。”

治疗进展已导致儿童癌症的治愈率超过80%,但在美国1至19岁的儿童中,癌症仍然是主要的疾病死亡原因。治疗往往涉及主要的终生副作用,包括二次癌症风险。

儿童癌症的基因组结构

这项研究涉及参加儿童肿瘤学组织(Children's Oncology Group)---一个临床研究合作社---开展的临床试验的儿童患者。这些患者患有急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)、急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、被称作骨肉瘤的骨癌、被称作威尔姆氏瘤的肾癌和神经母细胞瘤(一种交感神经系统肿瘤)。

不同于与之前发表的主要关注编码序列突变的成年人泛癌分析的是,圣犹大儿童研究医院的Zhang团队分析了DNA拷贝变异和染色体重排。这些数据来自对患者肿瘤和正常组织的完整DNA进行的全基因组测序。与此同时也开展了转录组测序,这就可了解细胞中的基因表达。这项研究还包括首次对多种癌症亚型中的突变型和野生型等位基因的定量表达和定性表达进行全面评估。

这些测序数据由美国国家癌症研究所(NCI)开展的TARGET计划提供。TARGET是为了理解导致儿童癌症的遗传变化而发起的。这个计划的目的是利用研究界提供的数据来改善对儿童癌症的精准治疗。

就这项研究而言,Zhang和她的同事们使用统一的分析框架来处理这些测序数据。她说:“研究多种肿瘤类型有助于鉴定出儿童癌症中真正重要的突变并理解所涉及的通路。”

揭示基因组变化

比如,这项研究在689名B-ALL患者的8人中鉴定出了意想不到的突变模式或者说突变特征。这8名患者的DNA具有与紫外线暴露一致的突变特征,这种突变特征之前仅在皮肤癌中观察到。这8名患者还具有另一种基因组异常---太多或太少的染色体。论文共同作者、加州大学圣地亚哥分校的Ludmil Alexandrov博士说,“这一发现提示着暴露于紫外线可能是一个之前未被识别的会增加一些儿童患上白血病风险的环境因素。”

此外,这项研究揭示出与DNA中的点突变相比,大多数(62%)促进儿童癌症产生的突变是DNA拷贝数变化和结构变异。拷贝数变化使得患者的特定基因拷贝数太多或太少。结构变异涉及基因重排。Zhang说,“这表明随着基因组学进入临床,对儿童患者的诊断必须包括拷贝数变化和结构变异。”

数据共享

Zhang和圣犹大儿童研究医院的其他几名研究人员也是德国癌症研究中心的研究人员领导的一项研究的共同作者。该研究包括来自914名患有血液系统肿瘤、中枢神经系统肿瘤和实体瘤的儿童癌症患者的全基因组和全外显子组测序数据。这些测序数据来自于圣犹大儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组计划(The Pediatric Cancer Genome Project)和其他来源。儿童癌症基因组计划于2010年开始,对800多名儿童和青少年的基因组进行了测序,其中涉及对一些最不了解和最难治疗的儿童癌症进行了测序。

全世界的科学家们能够通过圣犹大儿童研究医院的交互式ProteinPaint门户网站探究这两项儿科泛癌症研究的体细胞突变数据。这些信息,包括导致各种儿童癌症的基因、突变和细胞通路,为未来的儿科癌症研究提供一种无与伦比的资源。研究中使用的TARGET计划体细胞变异可在NCI TARTGET Data Matrix中获得,而且这些测序数据将由NCI的基因组数据共享(Genomic Data Commons)提供。(生物谷 Bioon.com)(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Xiaotu Ma, Yu Liu, Yanling Liu et al. Pan-cancer genome and transcriptome analyses of 1,699 paediatric leukaemias and solid tumours. Nature, Published online: 28 February 2018, doi:10.1038/nature25795

Susanne N. Gröbner, Barbara C. Worst, Joachim Weischenfeldt et al. The landscape of genomic alterations across childhood cancers. Nature, Published online: 28 February 2018, doi:10.1038/nature25480

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