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Science:Wnt信号维持着少量2型肺泡细胞的干细胞身份

来源:本站原创 2018-03-13 19:37


2018年3月13日/生物谷BIOON/---作为肺部的呼吸单元,肺泡是由单层上皮细胞构成的微小的半球状囊泡。氧气通过肺泡进入血液循环。肺泡内壁上存在着两种类型的上皮细胞:鳞状1型肺泡细胞(AT1细胞)和骰状2型肺泡细胞(AT2细胞),其中AT1介导气体交换,AT2细胞分泌表面活性物质。不过,少量的AT2细胞可作为肺泡干细胞(alveolar stem cell)发挥功能。

在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现在小鼠肺部的特定壁龛(niche, 也译作微环境)中分布的罕见AT2细胞亚群(下称肺泡干细胞)具有干细胞/祖细胞功能,它们在小鼠成年期间能够更新肺泡上皮。这些肺泡干细胞表达Wnt靶标基因Axin2,而且很多肺泡干细胞位于表达Wnt5a和其他的Wnt基因的单个成纤维细胞(作为肺泡干细胞的信号转导壁龛发挥作用,给肺泡干细胞提供Wnt信号)附近。肺泡干细胞发生间歇性分裂,能够自我更新,而且当它们离开这个壁龛时产生失去Wnt活性的AT1细胞。维持经典Wnt信号可阻断肺泡干细胞经分裂后产生的子细胞转分化为AT1细胞,然而缺失Wnt信号则会促进这种转分化。
图片来自Science, doi:10.1126/science.aam6603。

这些研究结果支持一种观点:每个表达Wnt的成纤维细胞确定着容纳一个肺泡干细胞的壁龛,而且这种短程信号决定和维持着肺泡干细胞的身份。当肺泡干细胞发生分裂时,所产生的两个子细胞竞争这个壁龛,结果就是呆在这个壁龛中的子细胞仍然保持着肺泡干细胞的身份;而离开这个壁龛的子细胞,逃避Wnt信号的作用,经重编程后转化为AT1细胞。离开这个壁龛的子细胞也能够变成标准的AT2细胞(即属于除少数作为肺泡干细胞发挥作用的AT2细胞之外的绝大多数AT2细胞),这很可能是它们到达一个决定着标准AT2细胞命运的信号转导中心附近。这个仅有单个表达Wnt的成纤维细胞和一个肺泡干细胞组成的壁龛可使得该壁龛对肺泡气体交换的影响最小化。

此外,这些研究人员也揭示出当肺泡上皮遭受损损伤后,这种损伤诱导很多正常静止的标准AT2细胞激活Axin基因,作为辅助祖细胞(ancillary progenitor)发挥作用,从而快速地增殖和再生丢失的肺泡细胞。这种广泛地招募标准AT2细胞充当肺泡干细胞的功能并不是由这个壁龛发生增殖来实现的,相反,这种损伤诱导标准AT2细胞中的Porcupine基因和另一组包括Wnt7b在内的Wnt基因表达。当这种肺泡上皮得到恢复后,作为辅助祖细胞发挥功能的肺泡干细胞中的Wnt表达水平下降,而且它们停止增殖,开始分化为AT1细胞或者返回到标准AT2细胞身份。

这些发现提示着Wnt信号,不论是来自成纤维细胞的短程Wnt信号,还是损伤诱导的自分泌Wnt信号,都会让AT2细胞具有两种干细胞性质。第一种干细胞性质就是肺泡干细胞的基因表达和身份,可阻止它们分化为AT1细胞和标准AT2细胞;第二种干细胞性质就是能够大量地增殖,正如在肺泡上皮遭受损伤时观察到的那样,作为辅助祖细胞发挥功能的肺泡干细胞快速地分裂,从而恢复受损的肺泡上皮。因此,Wnt信号赋予肺泡干细胞的干细胞身份,但是这种信号本身并不会激活这些干细胞。这种干细胞增殖是由EGFR/KRAS信号控制着的。为此,这些研究人员提出Wnt通路和EGFR/KRAS通路并行地发挥功能,从而分别决定着肺泡干细胞的身份和激活它们。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Ahmad N. Nabhan, Douglas G. Brownfield, Pehr B. Harbury et al. Single-cell Wnt signaling niches maintain stemness of alveolar type 2 cells. Science, 09 Mar 2018, 359(6380):1118-1123, doi:10.1126/science.aam6603

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