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JCI:重大发现!利用特殊表观遗传修饰机制有望彻底击败潜伏中的HIV!

来源:本站原创 2018-03-11 13:52

2018年3月11日 讯 /生物谷BIOON/ --引发AIDS的HIV病毒常常过着一种秘密的生活,尽管抗逆转录病毒疗法能够降低病毒量,但很多病毒依然会隐藏起来避免疗法的攻击和机体的免疫反应;近日,一项刊登在国际杂志The Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自加州大学戴维斯分校等机构的研究人员通过研究发现,通过增加巴豆酰化(Crotonylation)修饰或许是暴露隐藏的HIV及促进病毒对抗HIV药物变得敏感的关键,巴豆酰化是一种存在于组蛋白赖氨酸上的酰基化修饰,同时也是一种指导基因表达的表观遗传机制。

图片来源:www.healthline.com

研究者Satya Dandekar表示,长期以来我们一直研究想要寻找干扰潜伏HIV的新机制,而我们的目标就是让隐藏中的HIV暴露,从而能让机体免疫系统或靶向性免疫疗法药物来靶向杀灭HIV,这项研究中我们首次鉴别出了组蛋白的巴豆酰化修饰或许是驱动HIV转录的关键,同时组蛋白的去巴豆酰化也是HIV沉默的表观遗传标志物。

在众多科学家们的努力下,如今我们已经能将HIV/AIDS转化成为一种慢性疾病,然而全球仍然有数百万人携带者HIV,自然状况下HIV能进行休眠以便患者机体免疫系统和疗法无法识别,研究人员经过多年的研究希望能够破解促进HIV显现的机制,同时寻找能够逆转HIV隐藏整个过程的方法。本文研究中,研究人员对组蛋白的巴豆酰化修饰进行了研究,这种表观遗传机制能够修饰包裹DNA的蛋白质,从而影响基因表达。

研究者Guochun Jiang说道,组蛋白的巴豆酰化修饰能够调节HIV的休眠,如果我们能够对该过程进行调节的话,我们就有望有效发现隐藏中的HIV病毒;为了更好地理解这种机制,研究者对名为ACSS2的酶类进行研究,该酶在肠道脂肪酸代谢过程中扮演着关键角色,HIV通常会损伤这种脂质代谢过程,因此ACSS2就有望成为HIV治愈的一种潜在的靶点。

随后研究人员对来自HIV感染患者及多个HIV潜伏的细胞模型中的末梢血液样本进行研究,结果表明,激活ACSS2就能够增加病毒的转录,而来自人类患者样本的研究结果尤其明显。Dandekar说道,我们检测了具有HIV潜伏特征的细胞模型,同时还对接受抗逆转录病毒疗法的HIV患者的免疫细胞也进行了相应检测,结果发现均检测不到病毒载量了;在这些样本中,研究人员通过诱导组蛋白的巴豆酰化修饰就能干扰HIV的沉默过程。

为了进一步证实研究结论,研究人员利用ACSS2抑制剂对样本进行检测,这种抑制剂能够降低可检测到的病毒水平,这或许就强调了去巴豆酰化修饰在建立HIV潜伏过程上的重要性。本文研究的亮点之一就在于,增加组蛋白的巴豆酰化修饰或许能与抗HIV潜伏的疗法一起协同作用来抵御HIV的感染,这些抗HIV潜伏的疗法包括蛋白激酶C激动剂PEP005和HDAC抑制剂伏立诺他。

如今研究者Dandekar及其同事希望能够进行更为深入的研究来寻找能够供给潜伏HIV的分子,从而开发出新型组合型疗法来抑制HIV的表达;将组蛋白的巴豆酰化修饰与其它激活潜伏HIV的机制相结合,研究人员就有望开发出协同性的干扰策略,未来研究人员还希望能够筛选并鉴别出特殊的小型分子来优化对HIV的修饰。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Jiang G, Nguyen D, Archin NM, et al. HIV latency is reversed by ACSS2-driven histone crotonylation. J Clin Invest. 2018 Mar 1;128(3):1190-1198. doi: 10.1172/JCI98071

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