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JEM:突破!激活T细胞提高显著改善免疫检查点疗法和T细胞疗法!

来源:本站原创 2018-03-11 23:41

2018年3月11日讯 /生物谷BIOON /——如若你是一个准备好对抗癌症的免疫细胞,那么你最好吃点早餐。因为肿瘤微环境是一个条件艰苦的地方,而肿瘤细胞时刻准备着使你精疲力竭。


图片来源:JEM

改善体内高度特异性的免疫战士——T细胞能力以攻击癌症的肿瘤免疫治疗在临床上取得了长足的进展。然而这种方法只在10-30%的病人身上有效,原因之一就是T细胞耗竭,这种情况是由于T细胞在肿瘤微环境种被反复刺激,最终失去了杀伤肿瘤的能力。来自匹兹堡大学医学院和医学中心(UPMC)的新研究表明靶向治疗的同时防止或者逆转这种代谢上的耗竭可以增强免疫治疗,可能有助于免疫疗法帮助更多的人。

这项研究于近日发表在《Journal Experimental Medicine》上,该研究通过揭示T细胞表面一个叫做41BB的蛋白质的工作原理导致了这些发现。41BB是T细胞在对抗感染时激活的一个共刺激因子,但是肿瘤内部的环境使它失活。过去的研究发现激活41BB可以帮助T细胞复制并长时间维持,但是还不清楚它如何发挥作用。

“我们发现的是41BB的效应可以完全归结于它如何改变T细胞的代谢。从某种意义上讲,活化的41BB使T细胞一直处于吃饱的状态,因此可以持续战斗。”UPMC免疫移植和治疗中心研究员、医学院免疫学副教授Greg M. Delgoffe博士说道。

在实验室培养的小鼠T细胞中,研究人员发现一个蛋白抗体可以激活41BB,导致T细胞的线粒体数量增加,且互相融合。

“活化的41BB增加了T细胞的能量供应,因此这些细胞可以完全按需释放它们的杀伤能力。”Delgoffe实验室的研究员、该研究第一作者Ashley Menk说道。

然而,激活41BB的药物在临床实验中并不成功。为了解决这个问题,研究人员检测了激活41BB是否可以改善两种免疫治疗的疗效:抑制T细胞PD-1蛋白的检查点抑制剂疗法和工程化T细胞以识别癌细胞的细胞疗法。

当他们在通常对两种疗法响应率都很低的小鼠黑素瘤模型中进行检测时,他们发现将激活41BB和这些疗法联合效果更好。

“尽管激活41BB解决能量问题,但是它无法解决免疫学问题,而这正是免疫检查点抑制剂或者细胞疗法的长处。因此我们发现二者联合疗效优于两种疗法的单纯相加。” Delgoffe说道。

有趣的是,研究人员还发现预先使用41BB激活剂短时间激活41BB,随后再使用PD1免疫疗法的效果和两种疗法同时使用的效果一样,这也就可能降低41BB激活相关的副作用。

研究人员正在人类肿瘤模型中检测联合疗法的效果,将在未来进行临床试验。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Greg M. Delgoffe et al.4-1BB costimulation induces T cell mitochondrial function and biogenesis enabling cancer immunotherapeutic responses.Journal of Experimental Medicine. DOI: 10.1084/jem.20171068

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