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Genes & Development:揭示p53突变促进癌症转移新机制!

来源:本站原创 2018-03-07 08:26

2018年3月6日讯 /生物谷BIOON /——来自美国Wistar研究所的科学家已经找到了p53突变通过控制肿瘤代谢增强癌症转移的一种新机制。这项研究于近日发表在《Genes & Development》上,还揭示了这个过程如何受到自然发生的p53基因突变体影响。


图片来源:Wistar研究所

p53是人类癌症中最常见的突变基因。突变除了会抑制p53的抑癌功能之外,还会赋予p53促癌的功能。除了这些改变之外,科学家们还发现了多种少见的自然发生的遗传突变,也叫作多态性。这些突变也可以显著影响p53的功能,但是他们对于突变p53功能的影响还没有被完全揭示。

Wistar研究所分子和细胞肿瘤学项目主任、该研究通讯作者Maureen Murphy教授评估了这些突变中一个叫做Pro72Arg的突变对p53突变促进癌症转移的影响。

“我们的研究发现这种p53突变和线粒体代谢有关。” Murphy说道。“我们发现这个突变与p53突变癌症的转移能力增强有关,这也与临床上携带p53突变的癌症病人预后更差相呼应,为这类病人的治疗和预后提供了重要信息。”

Murphy实验室成功获得了一种基因修饰的细胞,同时表达肿瘤相关的p53突变以及Pro72Arg,结果发现这个变异细胞株迁移能力更强,在体内外肺转移和骨转移模型中侵袭和转移能力也更强。

研究人员使用了一种全基因组分析的方法,在携带或者不携带Pro72Arg的情况下研究了转移能力增强的机制,他们发现突变的p53会结合PGC-1蛋白,这是一个线粒体代谢的主要调节因子。此外,表达Pro72Arg的突变细胞中p53和PGC-1的结合能力降低,从而增强PGC-1的功能,最终增强了线粒体功能。

“我们的结果与几项指出线粒体是不同肿瘤转移的驱动因素的文章结果相吻合。”该研究第一作者、Murphy实验室博士后研究员Subhasree Basu博士说道。

通过对乳腺癌病人癌症组织的基因表达研究,研究人员发现高活性的PGC-1与Pro72Arg突变的存在相关。更重要的是,他们还发现同时携带这种突变及p53突变的病人生存率更低。

“我们第一次评估了Pro72Arg突变对癌症进展和转移的影响。” Murphy补充道。“我们的结果表明这种多态性影响癌症代谢,这表明采用抑制线粒体代谢的药物治疗携带Pro72Arg突变的病人可能更有效。我们下一步的计划是使用这些信息探索我们的猜想。”(生物谷Bioon.com)

参考资料:

Maureen E. Murphy et al.Mutant p53 controls tumor metabolism and metastasis by regulating PGC-1α.Genes Dev.doi:10.1101/gad.309062.117

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