新功能、新界面、新体验,扫描即可下载生物谷APP!
首页 » Nature报道 » 尽管看起来明显多余 但基因组中的基因增强子对健康仍然非常重要

尽管看起来明显多余 但基因组中的基因增强子对健康仍然非常重要

来源:本站原创 2018-02-23 22:49

2018年2月23日 讯 /生物谷BIOON/ --机体中每个细胞都有着相同的DNA和基因,因此细胞的特性和功能常常是由进行表达的基因来决定的,这也就是为何理解基因增强子的功能非常重要的原因了,基因增强子是一种短的非编码DNA序列,其能够调节特殊基因的表达。

所有的基因增强子与其所控制的基因并不是一对一的关系,相反,增强子的数量远比基因要多,而且其之间的关系研究人员并不清楚;那么在既定的组织中是否存在许多增强子能够调节给定基因的表达,从而能够提供冗余呢?来自美国加利福尼亚州劳伦斯伯克利国家实验室(Lawrence Berkeley National Laboratory,Califonia)的研究人员就对此进行了调查,研究人员在两项研究中阐述了增强子对机体发育的重要性。

文章中,研究人员关于增强子的角色回答了一系列问题,通过更好地将有机体的基因组与其所表达的特征相联系起来,这项研究就为研究人员深入理解系统生物学提供了新的见解。

完美的保护

发表在Cell杂志上的一篇研究报告中,研究人员对含有超保守元件的增强子进行了调查,这些增强子至少含有200个碱基对,而且和人类、小鼠及大鼠基因组是完全相同的。由于这些哺乳动物有着共同的祖先,因此这些超保守元件已经被完美地保存了至少8000万年。瓷碗研究人员分别剔除了小鼠基因组中的四个超保守大脑增强子,结果发现这四个小鼠品系均能繁殖生育,这就震惊了从事基因组学和进化生物学研究的团体,他们认为这些增强子对于机体生命至关重要,因为其保存地非常完美。

研究者Diane Dickel说道,在我们随后的研究中,我们想要深入研究来检测两种可能性的解释,首先就是这些增强子序列之间出现的一些冗余现象,失去其中两种增强子就会使得小鼠丧失生育能力;其次,或许小鼠本身就有问题,当然了,这就更加有意思了。这项研究中,研究人员利用基因编辑工具CRISPR-Cas9来深入调查Arx基因附近的增强子,当其缺失时就会使小鼠和人类出现神经和性发育障碍;研究人员重点对Arx进行了研究,因为该基因附近通常含有较长的超保守位点。

研究人员敲除了四个Arx大脑增强子,这些增强子常常会在前脑的顶部或底部成对表现出活性,但这些增强子被单独剔除后,所有小鼠都具有繁育能力,这也就表明,在一个特定的世代内,超保守增强子或许对于生命并不是必不可少的,当研究人员成对剔除相似活性的增强子时,小鼠仍然具有活力和繁殖能力,这就能够排除冗余作为个别超保守增强子发生缺陷的主要解释了。

那么到底有没有更加细微的大脑缺陷呢?为了回答这个问题,研究人员同加州大学旧金山分校的研究人员开展合作,旧金山的研究人员能够进行深度的神经表型研究。在四个仅携带一个增强子缺陷的个体中,研究人员在3个个体机体中发现了异常,要么是总体生长异常,要么就是大脑发育异常,在其中一个个体中,研究人员发现小鼠的海马体出现了严重的结构缺陷,在另一个个体中,小鼠大脑中胆碱能神经元的数量相对较少。

研究者指出,这些小鼠大脑的改变是否会让我们联想到人类群体中出现的癫痫发作或痴呆呢?尽管研究人员并不知道是否这些问题会影响小鼠的大脑,但他们所发现的生理学变化很有可能是在野外都被选择的,这就是为何你会在这些地方保持高水平保护状态的原因了。

保护性冗余(protective redundancy)

由于人类和小鼠的基因组中仅存在数百个超保守的位点,同时还有将近10万个其它不太保守的增强子,剔除单一超保守增强子后所观察到的缺陷或许会提出一些问题,即是否剔除不太保守的增强子也会出现类似的问题,那么这些缺陷到底属于异常还是规则之内的呢?在另外一项研究中,研究人员Marco Osterwalder等人重点对促进四肢发育的增强子进行了研究,这些增强子能被靶向作用,因为研究人员很容易就能对四肢进行评估,而并不像神经学表型一样。

发表在国际杂志Nature上的研究报告中,研究人员剔除了对四肢发育非常重要的基因附近的10个四肢增强子,研究人员期望看到一些异常表现,结果发现所有的小鼠品系均完美地表现出了正常的四肢形态。然而,他们还观察到,携带两个增强子的一些基因似乎在四肢发育期间仍然会表现出活性,当研究者敲除成对的四肢增强子时,他们发现四肢骨骼的长度会出现一些差异,也就是说,这些增强子的功能或许是多余的,研究者解释道,这就好像飞行员和副驾驶员在驾驶舱里都有多余的控制杆一样,任何一个人都可以控制飞机,但如果他们都不操作控制杆的话或许就有麻烦了。

为了确定拥有这种调节性的备份系统是否普遍的,研究人员对来自多个不同组织的基因组数据进行了分析,结果发现,胚胎发育的中心控制过程通常会配备可能多余的增强子,在1000多个极端事件中,研究人员发现具有相似活性模式的五个或多个增强子集合或许控制着相同基因的表达。尽管存在一定的冗余性,这些增强子在进化上也具有一定的保守性,于是研究人员就推测,干扰这些增强子或许在野外就会造成适合度的某种降低,即使这种现象在实验室中不容易被发现。

研究者Pennacchio表示,我们并不是说这些增强子是多余的,相反有一种特殊的机制能够防止对某一代有机体产生有害的影响,而自然选择发生在好几代身上。上述研究阐明了增强子冗余性带来的不同重要性,基因组是一个很大的“地方”,我们很难将基因组的每一个位点都纳入到一个特定的基因调节模式中,某些位点或许相比其它位点而言本身就显得更加多余一些。

广泛的应用

生物系统性的科学研究解决了诸如此类复杂的问题,而且这些研究结果也能用来帮助理解遗传干扰对群体遗传和机体表现特征所产生的效应;研究人员非常感兴趣研究确定是否增强子的突变会诱发多种人类疾病,如今对人类全基因组进行测序已经成为现实,因此研究人员希望后期能通过更为深入的研究来阐明人类机体的突变如何影响健康。(生物谷Bioon.com)

参考资料:

【1】Gene enhancers important despite apparent redundancy

【2】Enhancer redundancy provides phenotypic robustness in mammalian development

Nature    doi:10.1038/nature25461

【3】Ultraconserved Enhancers Are Required for Normal Development

Cell    doi:10.1016/j.cell.2017.12.017

【4】Deletion of Ultraconserved Elements Yields Viable Mice

PLoS Biology     doi:10.1371/journal.pbio.0050234

版权声明:本文系生物谷原创编译整理,未经本网站授权不得转载和使用。如需获取授权,请点击
温馨提示:87%用户都在生物谷APP上阅读,扫描立刻下载! 天天精彩!


相关标签

最新会议 培训班 期刊库