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RNA药物治疗神经疾病 武田达成新合作

来源:药明康德 2018-02-23 12:34

 

 

近日,总部位于美国麻省剑桥市的Wave Life Sciences与日本武田制药(Takeda)达成合作协议,将共同开发基于RNA的药物,针对多种神经疾病。

基于这项协议,Wave将从武田获得1.1亿美元的现金。武田还将以每股54.70美元的价格购买6000万美元的Wave股票,并在未来四年内为Wave提供至少6000万美元的研究资金。武田可以在Wave的脑部疾病在研项目中获得部分权利,协议涉及到的脑部疾病项目包括亨廷顿舞蹈症(Huntington’s disease)、偏头痛性侧索硬化症(amylotrophic lateral sclerosis)、额颞叶痴呆症(frontotemporal dementia)和3型脊髓小脑共济失调症(spinocerebellar ataxia type 3)。在Wave通过早期测试证明机制后,武田可以选择是否参与这些项目。声明中还表示,武田能够获得包括阿兹海默病(Alzheimer’s disease)、帕金森病(Parkinson’s disease)和其他神经系统疾病的临床前项目的许可。

Wave是在2013年由美国波士顿Ontorii公司和日本的Chiralgen公司合并而成的生物科技公司。武田制药则是日本的老牌医药公司,其历史已经有200余年,在亚洲和欧美多个国家和地区设有子公司或分公司。

Wave在RNA药物研发方面有独到心得,这是因为他们考虑到了产品的手性。正如左右手组成部分都相同,但彼此呈镜像对称,并不能重合那样,许多药物分子也具有不同的手性结构,它们的分子式相同,但是结构上有镜像的区别,这与碳原子的排布有关。Wave认为,手性对RNA药物很重要。虽然手性这个概念在核酸和反义RNA药物方面常被忽略,但这实际上限制了药物的潜力和效应。更需要加以考量的是,核酸和反义RNA这些分子比传统药物分子更大、更复杂,在它们的分子上,有更多的位置可以让原子以左手或右手的配置连接。目前许多合成这些分子的技术并不能完全控制产品的手性,因此会产出成千上万种分子式相同,结构上却有区别的药物混合物,其中每种药物都可能具有“与别不同的药理学”。已有先例证明,手性有时会极大影响身体对某种分子的代谢反应,比如沙利度胺(Thalidomide),该药物的镇静作用是由R构型产生的,而镜像的S构型却有严重致畸作用,孕妇服用可能会导致胎儿出生缺陷,甚至死亡。因此,Wave公司希望基于自己对手性的理解,让自己开发RNA药物能够在患者体内维持更长时间,同时比其他公司研发的类似药物更加安全有效。

Wave目前在进行的实验疗法之一就是针对杜氏肌营养不良症(DMD)患者,他们针对的患者遗传亚群也是Sarepta Therapeutics公司已获美国FDA批准的药物eteplirsen所针对的人群。DMD是一种X连锁遗传性神经肌肉疾病,它导致肌肉功能(包括心脏和肺部)出现进行性且不可逆转的丧失,DMD严重影响全世界青少年,每3500新生儿中就会有1名患有此病,每年全世界大约有2万新病例。这种遗传疾病最终会致命。Wave的疗法侧重于外显子跳跃(exon skipping),也即在RNA剪切时,由于碱基错误或错配,导致产物跳过部分遗传信息的现象,这样产出的蛋白可能是截断或者缩短的,但仍可能具有功能。Wave针对肌营养不良蛋白,开发了靶向mRNA阅读框的寡核苷酸。临床前研究显示,该疗法能增强蛋白质的功能。

目前,Wave公司的主要药物包括针对亨廷顿舞蹈症和杜氏肌营养不良症,它们都还处于临床1/2期的试验阶段。除此之外,公司还与辉瑞(Pfizer)合作开发包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)在内的肝脏代谢疾病药物。(生物谷Bioon.com)

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