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2018年2月16日Science期刊精华

来源:本站原创 2018-02-22 19:42

2018年2月22日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年2月16日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:发现一组特定的神经细胞控制着癫痫发作在大脑中的扩散
doi:10.1126/science.aan4074; doi:10.1126/science.aas8993


颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy)是成年人中最为常见的癫痫形式。在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现通过实验手段激活大脑中的一小组神经细胞就可阻止颞叶癫痫小鼠模型中的惊厥性癫痫发作。相比之下,让这些被神经科学家称为原浆性星形细胞(mossy cell)的神经细胞失活有助于在癫痫发作时的局部电过度活跃在整个大脑中扩散,从而导致颞叶癫痫的全部行为症状。相关研究结果发表在2018年2月16日的Science期刊上,论文标题为“Dentate gyrus mossy cells control spontaneous convulsive seizures and spatial memory”。

原浆性星形细胞仅在海马体的一个区域中发现,它们的数量很少,但每个细胞都与数以万计的其他的海马体神经细胞连接在一起。通过这些连接,原浆性星形细胞能够刺激大量的兴奋性海马体神经细胞(excitatory hippocampal nerve cell),后者的输出延伸到海马体的其他区域。但是它们也能够刺激一类抑制这些兴奋性海马神经细胞的细胞。迄今为止,原浆性星形细胞活性的净效应是促进还是抑制这些兴奋性神经细胞的整体输出是一个悬而未决的问题。

为了解答这个问题,Soltesz和他的同事们研究了颞叶癫痫小鼠模型。这些研究人员使用的这些小鼠是经过生物工程改造的,从而让它们的原浆性星形细胞对光脉冲作出反应,其中这些光脉冲是通过植入的光纤传送给这些细胞的。蓝光让原浆性星形细胞放电,而琥珀色灯光阻止它们放电。因此,通过切换一种激光开关,他们就能够随意地激活或抑制小鼠体内的原浆性星形细胞。(这种应用日益广泛的被称作光遗传学的实验技术因它能够靶向一组特定的神经细胞来揭示它们的功能而引人关注)。他们还记录了原浆性星形细胞所在的海马体区域中的活动。

Soltesz、Bui和他们的同事们发现抑制原浆性星形细胞虽然不会增加这些慢性癫痫小鼠病灶中的自发性电过度活跃发作频率,但确实会显著增加从病灶扩散到大脑中的更大区域的癫痫发作次数。相反,刺激这些小鼠中的原浆性星形细胞会降低泛化的从外面看得见的癫痫发作次数,但对纯粹的局灶性癫痫发作(focal seizure)频率没有影响或仅有轻微的影响。

在一项测量小鼠识别不熟悉物体的记忆测试中,尽管这些癫痫小鼠失去了一半以上的原浆性星形细胞,但它们确实表现很好。不过它们未能通过另一项评估当一个熟悉的物体被移动时它们的注意能力---一种空间记忆的衡量标准---测试:在慢性颞叶癫痫症中,这种记忆能力下降了。当这些研究人员也利用经过光遗传学改造(除此之外,其他方面都正常)的小鼠进行这些测试时,它们表现很好,但是当抑制它们的原浆性星形细胞时,它们的空间记忆也下降了。

2.Science:驳斥制糖业嫁祸于脂肪的说法
doi:10.1126/science.aaq1618


近年来,学术文献和大众媒体高调宣称制糖业(sugar industry)在20世纪60年代花钱请科学家来淡化糖与心脏病之间的关联性,转而强调膳食脂肪的危害。在一篇新的发表在2018年2月16日的Science期刊上的论文中,来自哥伦比亚大学梅尔曼公共卫生学院和纽约市立大学的历史学者们通过仔细地研究证据对这些说法进行驳斥。

这篇论文的重点是对披露的关于制糖业在20世纪60年代给哈佛大学营养科学家们提供资金资助的历史档案中的文件进行解读,在当时,一些专家鉴定出“确凿无疑的(smoking gun)”证据来表明制糖业成功地插手科学并导致饮食政策“脱离正常轨道”。这些说法是在营养界的关注重点从脂肪转向糖的过程中发生的,并且对黄油和牛肉的动脉堵塞风险的警告让位于对含糖饮料进行征税的新措施—即便针对肥胖预防科学的争论仍在继续着。

论文共同作者David Merritt Johns和Gerald M. Oppenheimer利用档案研究和口述历史声称缺乏证据表明这种“糖阴谋(sugar conspiracy)”确实发生过。这些作者们写道,“不存在‘确凿的证据’---至少没有我们已确定的‘糖阴谋’。”

3.Science:高分辨成像技术揭示抗体免疫激活新机制
doi:10.1126/science.aao4988


最近,来自荷兰Utrecht大学以及Leiden大学医学中心的研究者们通过成像的技术解析了关键免疫系统激活的分子机制,研究结果表明免疫系统能够通过两种方式激活。这一发现对于设计靶向癌症或感染的疗法具有重要的意义。相关文章发表在最近一期的《Science》杂志上。

当免疫系统检测到入侵的微生物的时候,抗体将会快速启动保护效果。而抗体行使功能的关键又在于一类叫做C1的小分子复合物与受感染的细胞结合并最终清除。然而,此前研究者们并不清楚这些入侵病原体是如何被识别,以及C1复合体是如何被激活的。

为了捕捉蛋白质复合体结合与相互作用的特征,研究者们结合了两种成像手段:冷冻电镜以及冷冻电子X射线断层技术。

冷冻电镜技术是将数千张复杂的复合体图片拷贝刻印在胶带的黏性面,通过对这些颗粒进行拍照,能够得到不同角度的图像。而冷冻X射线扫描断层技术则是能够在更加天然的环境中(即与细胞膜结合的状态)对蛋白复合体进行扫描,与CT扫描类似,当颗粒在设备内部旋转时,通过拍摄能够得到复合体的不同角度的图像。这两项技术均能够通过重建得到复合体的3D图像。

4.Science:揭示出黑色素瘤抵抗免疫治疗之谜
doi:10.1126/science.aao1710; doi:10.1126/science.aat0383


癌症科学家面临的一个紧迫的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果,但对大多数患者是没有效果的。如今,来自美国达纳-法伯癌症研究所的两个研究小组独立地发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标,并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上,论文标题为“A major chromatin regulator determines resistance of tumor cells to T cell–mediated killing”。

这个研究小组都发现了对免疫检查点抑制剂的抵抗作用受到一组调节着DNA在细胞中如何包装的蛋白发生的变化的严格控制。这组被称作染色质重塑复合物的蛋白是SWI/SNF;它的组分是不同的基因编码着的,其中包括ARID2、PBRM1和BRD7。SWI/SNF的作用是打开紧密缠绕的DNA片段,这就使得它的蓝图能够被细胞读取,从而激活某些基因表达。他们鉴定出SWI/SNF染色质重塑复合物的PBAF亚型参与抵抗免疫T细胞的杀伤作用。

当PBRM1基因在实验中被敲除时,这些黑色素瘤细胞对T细胞产生的干扰素-γ变得更加敏感,并且作为应答,产生招募更多的抵抗肿瘤的T细胞进入肿瘤中的信号分子。据这些研究人员所称,PBAF复合物中的另外两个基因ARID2和BRD7也在一些癌症中发生突变,而且这些癌症,如缺乏ARID2功能的黑色素瘤,可能也对免疫检查点抑制剂作出更好的反应。

5.Science:揭示转移性肾癌抵抗免疫检查点抑制剂治疗机制
doi:10.1126/science.aan5951; doi:10.1126/science.aat0383


对于癌症科学家来说,一个迫切的问题就是为什么免疫疗法在一些患者中取得了显著的效果,但对大多数患者是没有效果的。如今,来自美国达纳-法伯癌症研究所的一个研究小组发现了癌细胞中的一种影响着它们是否对被称作免疫检查点抑制剂的免疫治疗药物产生抵抗力或作出反应的遗传机制。这些发现揭示出潜在的新型药物靶标,并且有可能将免疫治疗的益处延伸到更多的患者和更多的癌症类型。相关研究结果于2018年1月4日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma”。

由Van Allen和Choueiri领导的一个研究小组寻求解释为何一些患有转移性肾透明细胞癌(clear cell renal cell cancer, ccRCC)的患者从阻断PD-1检查点的免疫检查点抑制剂治疗中获得临床益处,有时甚至是持久的临床益处,而其他的患者则不会如此。

为了寻找ccRCC肿瘤中的影响免疫治疗反应或抵抗性的其他特征,这些研究人员利用全外显子组DNA测序技术分析了在一项临床试验中接受免疫检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab)治疗的35名ccRCC患者的肿瘤样品。他们也分析了另一组63名接受类似药物治疗的转移性ccRCC患者的样品。

当对测序数据进行分类和细化时,这些研究人员发现受益于这种免疫治疗药物且具有更长的无进展生存期的患者是那些缺乏功能性PRBM1基因的患者。(大约41%的ccRCC患者具有非功能性的PRBM1基因)。这个基因编码蛋白BAF 180,该蛋白是染色质重塑复合物SWI/SNF的PBAF亚型的一个亚基。PBRM1基因功能丧失导致ccRCC癌细胞增加表达其他的基因,包括参与免疫系统激活的基因通路IL6/JAK-STAT3。

6.Science:利用一种蛋白桥进行脂多糖膜间转运
doi:10.1126/science.aar1886


革兰氏阴性菌的外膜由脂多糖组成,脂多糖是一类阻止药物进入细胞的大型糖脂分子。破坏脂多糖组装会让细菌抗生素超敏化。Sherman等人利用生化工具观察脂多糖转运。在所有革兰氏阴性菌中保守的七种蛋白似乎形成一种蛋白桥,这种蛋白桥利用三磷酸腺苷(ATP)来驱动脂多糖从一个膜转移到另一个膜中。 监测脂多糖的膜间转运能力将有助于开发脂多糖抑制剂,并揭示这些抑制剂的特征。

7.Science:利用天然的非经典蛋白剪切产生具有多种β-氨基酸残基的产物
doi:10.1126/science.aao0157


较小的翻译后修饰肽是由微生物产生的,它们起着抗微生物剂的作用或被用来与附近的细胞进行通信。对肽骨架进行改变能够诱导这些肽的结构发生变化或者引入反应性的化学部分。Morinaka等人描述一种切除短肽的侧链和酪氨酸残基的α-碳而留下α-酮酰胺的细菌酶。这种肽骨架官能团在一些蛋白酶抑制剂中发现到,并且在生物正交化学中是非常有价值的。 这种酶接受具有短识别基序的肽底物,这提示着它可能被用来产生修饰肽文库。

8.Science:竹节虫的自然选择和进化可预测性
doi:10.1126/science.aap9125; doi:10.1126/science.aas9043


进化来自预期效应(expected effect),如促进等位基因固定的选择,和随机效应(stochastic effect),如异常的环境变化和遗传漂变。 为了确定预测进化变化的潜力,Patrik Nosil等人研究了三种自然发生的竹节虫(stick insect)形态。 他们想要确定尽管存在着不同的环境条件,哪些选择性参数仍然能够被用来预见变化。一种形态符合负频率依赖性选择模型,这可能是由于捕食,但其他形态频率的变化仍然是不可预测的。 因此,对于具体的情况,我们能够预测种群内的短期变化,但是当涉及多种选择性因素与环境条件的不确定性之间的平衡时,进化是更难以预测的。

9.Science:从更大的范围内揭示野生蜂物种多样性的重要性
doi:10.1126/science.aao2117; doi:10.1126/science.aar7614


许多研究已表明生物多样性是生态系统功能所必需的。 然而,其中的大部分研究是在相对较小的实验范围内开展的。 Rachael Winfree等人 在3000多平方公里的范围内研究生物多样性与作物授粉之间的关系。 成功授粉所需的野生蜂物种数量随着空间尺度的增加而迅速增加,这主要是归因于不同地点存在的野生蜂物种差异以及最为丰富的野生蜂物种起着多大程度的作用。 最后,比规模较小的实验预测的物种多一个数量级以上的物种是实现完整的生态系统功能所必需的。(生物谷 Bioon.com)

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