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Science:发现一组特定的神经细胞控制着癫痫发作在大脑中的扩散

来源:本站原创 2018-02-20 08:20


2018年2月20日/生物谷BIOON/---颞叶癫痫(temporal lobe epilepsy)是成年人中最为常见的癫痫形式。在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员发现通过实验手段激活大脑中的一小组神经细胞就可阻止颞叶癫痫小鼠模型中的惊厥性癫痫发作。相比之下,让这些被神经科学家称为原浆性星形细胞(mossy cell)的神经细胞失活有助于在癫痫发作时的局部电过度活跃在整个大脑中扩散,从而导致颞叶癫痫的全部行为症状。相关研究结果发表在2018年2月16日的Science期刊上,论文标题为“Dentate gyrus mossy cells control spontaneous convulsive seizures and spatial memory”。
图片来自Ivan Soltesz博士/Stanford University。

这些研究人员发现让这群神经细胞失活还会诱发人类慢性耐药性颞叶癫痫特征性的认知功能丧失。

癫痫影响着全球6500万人,仅在美国每年就诊断出15万新的病例。五分之三的癫痫病例是颞叶癫痫。原浆性星形细胞的逐渐丧失是这种疾病的特征。

已知原浆性星形细胞因头部创伤和血液供应减少而遭受损伤。这种大脑损伤接着增加颞叶癫痫风险。

原浆性星形细胞在癫痫中的作用让神经科学家困惑了几十年。这项新的研究给出了一种解释。它指出开发药物的一个全新的切入点,这些药物可能给慢性耐药性癫痫患者提供治疗缓解。这种慢性耐药性癫痫是一种不仅限制着患者的生活方式和职业选择而且还让这些患者易患抑郁、焦虑和过早死亡的虚弱性疾病。

论文高级作者、斯坦福大学医学院神经外科教授Ivan Soltesz博士说,“从原则上讲,开发针对原浆性星形细胞的靶向疗法来控制癫痫发作和由此导致的认知缺陷是有可能的。这是很不错的,这是因为如今被批准用于治疗患者的至少20种化合物在30%~40%的时间里是失败的。”

这篇论文的通信作者是Soltesz的前研究生Anh Bui博士。Bui如今是加州大学欧文分校的一名医学生。

大脑中的电风暴

癫痫发作有时被描述为大脑中的电风暴(electrical storm)。这种电风暴通常从大脑中的单个位点(被称作病灶)开始产生,在那里,神经细胞(由于不明确的原因)开始同步地重复放电。它们经常是从这个病灶扩散到整个大脑的广泛区域中,这个过程被称为泛化(generalization)。正是这种全脑活动过度导致癫痫发作的典型行为症状,如意识丧失、抽搐和思维紊乱。

大脑中的癫痫病灶的确切位置因个体而异。在绝大多数的颞叶癫痫患者中,这种病灶位于海马体中。海马体是一种得到大量研究的海马型中脑结构,对空间导航和将新的经历编码到长期记忆中是至关重要的。

原浆性星形细胞仅在海马体的一个区域中发现,它们的数量很少,但每个细胞都与数以万计的其他的海马体神经细胞连接在一起。通过这些连接,原浆性星形细胞能够刺激大量的兴奋性海马体神经细胞(excitatory hippocampal nerve cell),后者的输出延伸到海马体的其他区域。但是它们也能够刺激一类抑制这些兴奋性海马神经细胞的细胞。迄今为止,原浆性星形细胞活性的净效应是促进还是抑制这些兴奋性神经细胞的整体输出是一个悬而未决的问题。

为了解答这个问题,Soltesz和他的同事们研究了颞叶癫痫小鼠模型。

这些研究人员使用的这些小鼠是经过生物工程改造的,从而让它们的原浆性星形细胞对光脉冲作出反应,其中这些光脉冲是通过植入的光纤传送给这些细胞的。蓝光让原浆性星形细胞放电,而琥珀色灯光阻止它们放电。因此,通过切换一种激光开关,他们就能够随意地激活或抑制小鼠体内的原浆性星形细胞。(这种应用日益广泛的被称作光遗传学的实验技术因它能够靶向一组特定的神经细胞来揭示它们的功能而引人关注)。他们还记录了原浆性星形细胞所在的海马体区域中的活动。

抑制和刺激原浆性星形细胞的影响

Soltesz、Bui和他们的同事们发现抑制原浆性星形细胞虽然不会增加这些慢性癫痫小鼠病灶中的自发性电过度活跃发作频率,但确实会显著增加从病灶扩散到大脑中的更大区域的癫痫发作次数。相反,刺激这些小鼠中的原浆性星形细胞会降低泛化的从外面看得见的癫痫发作次数,但对纯粹的局灶性癫痫发作(focal seizure)频率没有影响或仅有轻微的影响。

在一项测量小鼠识别不熟悉物体的记忆测试中,尽管这些癫痫小鼠失去了一半以上的原浆性星形细胞,但它们确实表现很好。不过它们未能通过另一项评估当一个熟悉的物体被移动时它们的注意能力---一种空间记忆的衡量标准---测试:在慢性颞叶癫痫症中,这种记忆能力下降了。当这些研究人员也利用经过光遗传学改造(除此之外,其他方面都正常)的小鼠进行这些测试时,它们表现很好,但是当抑制它们的原浆性星形细胞时,它们的空间记忆也下降了。

Soltesz说,“我们证实原浆性星形细胞的作用在于阻止起源于海马体的癫痫发作扩散到其他的大脑区域中。海马体是与颞叶癫痫相关的主要的癫痫发作部位。利用药物靶向慢性耐药患者中的原浆性星形细胞可能有朝一日能够降低惊厥性癫痫发作频率,从而足以让这些患者恢复一些他们失去的生活方式。”

Soltesz说,这样的干预措施可能替换目前采用的切除患者大脑癫痫发作病灶的外科手术。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Anh D. Bui, Theresa M. Nguyen, Charles Limouse et al. Dentate gyrus mossy cells control spontaneous convulsive seizures and spatial memory. Science, 16 Feb 2018, 359(6377):787-790, doi:10.1126/science.aan4074

Helen E. Scharfman. Controlling learning and epilepsy together. Science, 16 Feb 2018, 359(6377):740-741, doi:10.1126/science.aas8993

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