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个体化医疗研究进展一览

来源:本站原创 2018-02-19 12:10

2018年2月19日 讯 /生物谷BIOON/ --本期为大家带来的是个体化医疗的最新研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


DOI: 10.1158/1541-7786.MCR-17-0568



很多癌症传统疗法常常会产生严重的副作用,但如今研究人员正在寻找新方法开发"靶向性制剂",来降低药物的副作用,并且使其更好地满足每位患者的需求,近日,一项刊登在国际杂志Molecular Cancer Research上的研究报告中,来自波士顿大学医学院的研究人员通过研究阐明了如何检查某些特定的癌症抑制剂,来更好地理解细粒效应和不利效应,从而开发出更加有效且安全的疗法。

长期以来,研究人员一直对相关密切相关的蛋白质家族蛋白(BET布罗莫结构域蛋白质)进行研究,这类家族蛋白包括BRD2、BRD3和BRD4,其能够调节基因的表达,20世纪90年代研究人员首次发现这些蛋白在人类癌症中扮演着关键的角色。据研究者介绍,这些蛋白的新型抑制剂在癌症领域中引起了科学家们极大的兴趣,因为这些抑制剂能够阻断多种癌症类型进展,而且相比传统化疗手段而言,似乎其毒性作用也较低,然而长期以来研究者一直知道,这三种蛋白似乎并不会协同工作。

研究者Guillaume Andrieu博士说道,布罗莫结构域蛋白质的研究让人非常着迷,10年前,研究人员发现了首个靶向作用BET蛋白的药物,从那以后,研究人员就认为这类蛋白是癌症疗法非常具有潜力的靶点,尤其是在淋巴瘤中,当然也包括乳腺癌和前列腺癌;而且研究人员并不清楚每一种BET蛋白在癌症进展中的比重。

这项研究中,研究者发现,有时候单一的BET布罗莫结构域蛋白质甚至会反对彼此,因此,当前可用的能阻断三种BET蛋白的任何一种泛BET抑制剂或许都会带来不可预测的副作用。如今研究人员还发现,BET蛋白似乎在机体中也发挥着保护性的作用,值得注意的是,穷能够抑制包括HIV在内的多种病毒对机体的感染能力,因此,研究人员迫切需要开发出新型策略来保护机体免受影响。

利用模拟雌激素受体阳性的人类乳腺癌细胞系和三阴性乳腺癌肿瘤,研究人员将其暴露于泛BET抑制剂中,当这些抑制剂分别阻断三种基因的表达时研究者对比了最后的结果,他们发现了四种对于上皮间质转化非常重要的表达方式,一种是针对抑制剂,一种则是针对单独的基因,令人惊讶的是它们之间几乎完全没有重叠,这些研究结果表明,BRD三种蛋白能够独立发挥作用,同时这也证实了科学家们长期以来比较关心的问题,那就是当前的泛抑制剂并不具有足够的选择性,基于当前研究,后期研究人员或许需要开发更加精细化的实验和疗法。

研究者Denis表示,我们或许应该从个体化治疗方面来分析这项研究发现,因为有些患者机体中存在一种或多种BET蛋白的高水平表达,有些患者则处于中间状态或低水平表达;靶向性药物和患者的特性能够帮助肿瘤学家理解到底哪一类患者会特定的疗法而获益,以及哪些患者能够直接转向替代疗法,从20世纪50年代研究者发现甲氨蝶呤能够作为癌症化疗药物开始,个体化用药就已经成为癌症治疗中非常重要的创新性领域了,因此这个领域要发展必须非常小心且谨慎地去进行。

目前利用BET抑制剂进行的癌症临床试验正在招募多种癌症类型患者,包括白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、肺癌等,本文研究结果或许与这些临床试验都具有一定的相关性,因为研究人员所发现的基础机制或许在很多类型的癌症中都是共存的。



DOI: 10.1172/JCI93566



最近,一项刊登在国际杂志Journal of Clinical Investigation上的研究报告中,来自托马斯杰斐逊大学(Thomas Jefferson University)等多个机构的研究人员通过研究深入理解了诱发恶性前列腺癌的遗传机制,相关研究或为后期研究人员开发治疗恶性前列腺癌的新型疗法提供了一定希望和基础。

视网膜母细胞瘤(RB)易感基因是科学家在癌症研究中发现的第一个"守卫基因"(gatekeeper gene),当该基因被移除或损伤时就会诱发癌症;多年以来,科学家们发现了多种方法来通过实验移除RB基因从而对其进行研究,但研究人员目前并不清楚RB基因的缺失如何使得癌症变得更加恶性。通过对患者样本进行研究,研究者阐明了移除一种类型的RB基因如何诱发大规模的遗传改变,从而使得癌症对疗法变得耐受以及更容易扩散。

医学博士Karen Knudsen表示,RB的缺失会引发基因表达发生主要的程序重排,从而诱导多种通路促进致死性疾病的发生,本文研究中我们首次鉴别出的RB基因缺失后引发的分子后果,同时也阐明了RB缺失诱发的转录重布的临床相关性。研究者Christopher McNair博士等人通过研究对来自恶性致死性阶段前列腺癌患者的肿瘤样本及无细胞DNA样本进行分析,尽管目前有多种方法能从细胞器中移除RB基因,但研究者发现,促进RB完全缺失而不是失活或许也和恶性疾病相关的基因网络发生改变存在一定关联;让研究人员吃惊的是,RB缺失的促癌程序与细胞周期控制基因并不相同,尽管RB能够对细胞周期进行很好地控制。

本文研究结果对于科学家们后期开发治疗恶性前列腺癌的新型疗法具有重要意义;首先研究人员能利用无细胞的DNA样本来追踪前列腺癌患者样本中RB基因的状态(液体活检技术),同时这种方法也能促进研究者对患者肿瘤的分析,并且根据患者机体不同的癌症亚型来制定最合适的疗法。

目前研究人员正在费城进行多项临床试验来确定RB状态对患者病情的影响,从而就为后期开发更加精准的癌症个体化疗法提供新的希望。最后研究者William Kevin Kelly说道,并不像乳腺癌,目前所有前列腺癌的治疗方法都是相同的,目前研究人员正在进行大量临床试验,当然目前研究结果也表明,RB的状态或许能作为一种方法来对患者进行细化分类从而使得每一位患者都能够接受最佳有效的疗法。



DOI: 10.1016/j.ccell.2017.08.005



最近,一项刊登在国际杂志Cancer Cell上的研究报告中,来自英国利兹大学的研究人员通过研究发现了常见类型膀胱癌的"基因特性",或为后期开发新型膀胱癌靶向性疗法提供新的思路。文章中,研究者主要对非侵袭性的膀胱癌肿瘤进行了研究,这类肿瘤常常位于膀胱内壁组织,其并不会扩散到膀胱肌肉中。

据英国国家医疗服务体系数据显示,每年在英国就有1万名新发膀胱癌患者,其中超过一半都是非侵袭性膀胱癌患者。研究人员发现,这些非侵袭性的膀胱肿瘤中或许存在两种遗传突变体/亚型。所有的非侵袭性膀胱癌患者都能利用相类似的方法进行治疗,但科学家们认为,通过理解每一种亚型癌症的基因突变特征,未来或许能开发出更多靶向性的治疗手段。

研究者Margaret Knowles教授表示,如今我们在膀胱癌的一种遗传亚型肿瘤中鉴别出了一种新型的易感性,我们的目的就是观察是否能够开发出实验性的化合物来利用这种肿瘤易感性有效杀灭癌细胞。尽管这些肿瘤通常情况下并不具有致命性,但其会频繁复发,而且患者也需要长期的癌症侵袭性监测及频繁手术过程。

文章中,研究人员鉴别出了单一肿瘤的特殊分子特性,这或为后期开发新型个体化疗法来有效治疗膀胱癌提供了新的思路;研究者发现,肿瘤中存在的很多遗传突变都会感染肿瘤抑制基因发挥作用,而在正常情况下肿瘤抑制基因会抑制癌症的发生。诱发肿瘤产生的遗传缺陷并不会遗传,但却会在机体一生中积累,而且主要是通过大量暴露于一些环境因子所产生,包括吸烟等。

Kathryn Scott博士指出,这项研究或能帮助我们改变常规治疗膀胱癌的思路,个体化癌症疗法或许就是未来膀胱癌的一种治疗选择;如果我们能清楚理解肿瘤中具体的遗传组成,那么就能开发出特殊的疗法来成功治愈膀胱癌患者;通过根据患者需求来制定特殊的疗法,我们就能够完全避免对患者进行不必要的治疗,这样就大大降低了对患者生活质量的影响。

研究者发现,女性群体或许更容易在特殊的肿瘤抑制基因上发生缺陷,来自男性群体的样本中出现缺陷的概率为42%(23/55),而来自女性的样本中出现基因缺陷的概率则为大约75%(20/27)。Knowles教授表示,后期他们还需要进行更为深入的研究来观察为何女性机体容易发生这种遗传缺陷,从而来阐明是否女性群体更容易暴露于一些特殊的致癌因子中,或揭示男性和女性膀胱组织生物学特性的差异。

这项研究中研究人员首次研究了早期膀胱癌发生的遗传特性,尽管目前很多研究都重点对恶性膀胱癌进行了深度研究,但很多泌尿外科手术都涉及到对非侵袭性膀胱癌患者的治疗和监测,因此对早期膀胱癌发生机制的研究对于有效改善患者的治疗效果和预后也至关重要。



doi: 10.1038/onc.2017.276.
DOI: 10.18632/oncotarget.20949



近日,刊登在国际杂志Oncogene和Oncotarget上的两篇研究报告中,来自费城儿童医院等机构的研究人员通过研究对常见的儿童脑瘤-小儿轻度神经胶质瘤(PLGG)进行研究发现,在突变基因与其它基因相结合的过程中或许存在关键的生物学差异能够驱动儿童癌症的发生,相关研究有望帮助研究人员开发新型有效的抗癌疗法来精准靶向作用患者机体的肿瘤。

博士后研究者Payal Jain表示,精细阐明这些肿瘤亚型的分子蓝图或能帮助我们不断深入探索精准医学,更好地治疗儿童脑瘤;文章中,研究人员对驱动癌症发生非常关键的RAF基因家族成员进行了分析,其中两种相关基因:CRAF和BRAF能够表达各自的蛋白,这些蛋白是关键的信号激酶;其中一种基因突变会诱发该基因与伴侣基因相结合,从而表达异常的融合蛋白,进而诱发癌症。

刊登在Oncogene杂志上的研究报告中,研究人员发现了关键的突变基因之间的关键差异能够引发PLGGs,尽管PLGGs通常进展非常缓慢,但其或许会干扰机体的激素并且诱发患者失明或者昏迷。尽管BRAF基因融合的发生被认为和PLGGs的发生有关,但这项研究中研究人员发现了CRAF基因的重要差异,该基因突变会诱发这类神经胶质瘤;另外一个关键性差异就是CRAF的融合或许并不会与BRAF融合在应对RAF抑制剂出现相同的反应。

研究者Waanders说道,我们通过研究首次发现,非激酶的融合伴侣或许具有功能性的意义,其能够影响基因融合驱动肿瘤发生对疗法的反应,这也就意味着,我们需要仔细对肿瘤进行区分来更好地预测哪些患者能够对RAF抑制剂疗法产生反应。

发表在Oncotarget杂志上的研究报告中,研究人员揭示了RAF融合肿瘤对药物产生耐受性的机制,当然相关研究也为研究人员提供了一种可能的解决策略,即利用药物组合就能够抑制两个癌症驱动通路的下游信号。研究者Resnick表示,阐明肿瘤亚型的分子细节及耐药性发生的机制或许就能够帮助无偶们更好地开发治疗脑瘤的新型精准化疗法。

大规模的临床测序及分子谱系研究就能够更好地帮助研究人员开发更加有效的个体化儿童脑瘤疗法。最后研究者Storm补充道,正如我们在研究中描述的那样,更好地理解肿瘤的分子特性就能帮助我们针对PLGGs患者制定更好的手术计划和临床决策,这将能推动多项临床试验和个体化疗法的进行。



doi: 10.1016/j.jacc.2016.11.064.



一项发表在国际杂志Journal of the American College of Cardiology上的研究报告中,来自阿尔伯塔大学的研究人员通过研究发现,依据当前药物疗法进行治疗的心力衰竭患者或许有望在未来5年寻找到一种更为有效的治疗方法。

心脏病专家Gavin Oudit和其研究团队通过研究发现了一种名为血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme,ACE2)的酶类分子,该分子能够恢复机体负责慢性和急性心力衰竭通路的平衡,其中就包括那些进行心脏移植的进行性心力衰竭患者。

研究人员利用遗传图谱技术揭示了肾素血管紧张素系统(RAS)在急性和慢性心力衰竭发病过程中的关键角色,肾素血管紧张素系统能够调节机体的钠平衡、流体体积以及血压。Apeiron Biologics公司和研究者Oudit进行合作随后开发出了一种新型药物-重组性的人类ACE2,而该药物被葛兰素史克公司购买,最近刚刚成功完成了II期的临床试验,试验中研究人员检测了该药物对成百上千名患者中的安全性和效率,该药物有望在未来3-5年内上市。

Oudit补充道,利用绘图技术就能够根据患者的需求来进行个体化剂量的选择,从而就能够在未来真正地针对每一位心力衰竭患者制定出个体化的疗法,当然本文研究还阐明了ACE2如何被用于治疗心力衰竭的心脏移植患者。目前大约有600万加拿大人患有心力衰竭,心力衰竭是一种常见的状况,当心脏病发作或中风引发的个体心脏损伤或功能衰弱后就会使得患者出现心力衰竭。而据加拿大心脏及中风基金会数据显示,引发心力衰竭最常见的两大原因就是心脏病发作和高血压,当某些个体患上心力衰竭后,其心脏或许就不再能够接受血液的流入或者泵出了。

最后研究者说道,本文研究是一项非常好的例子,其能够帮助揭示科学家们如何通力合作来进行世界级的研究,同时将研究结果转化到医学临床领域,从而改善患者的预后。



DOI: 10.1111/jgs.14997



阿兹海默症是一类常见的痴呆症,其主要症状体现为记忆力、思考能力以及行为的障碍,美国境内有500万人受到阿兹海默症的困扰。阿兹海默症学会预计,如果一直没有合适的疗法出现的话,这一数字在2050年将发展为1600万。阿兹海默症的症状发生十分缓慢,而且会随着时间流逝逐渐严重化,最终可导致日常活动变得困难,以及死亡。

根据最近发表在《Journal of the American Geriatrics Society》杂志上的一篇文章,来自Florida Atlantic大学的临床研究教授, James E. Galvin检测了潜在的阿兹海默症的治疗效果。

Galvin博士发现目前仅有4项针对阿兹海默症的疗法得到了批准,因此在2025年之前将有很多研究者致力于开发更多新型的治疗方案。此外,阿兹海默症的预防也是一大研究热点所在。根据对阿兹海默症患者进行研究,作者们发现了一些潜在的风险因子。这些风险因子占据了50%的患病风险。其中包括糖尿病、高血压、肾脏疾病、烟酒史、高胆固醇、冠心病、抑郁、生活质量低下以及节食等等。

此外,研究者们通过总结前人的研究成果,发现一些益智类的游戏。例如字谜拼图、纸牌游戏以及计算机、建筑类游戏、上课、参与小组讨论、听音乐等等,能够对阿兹海默症起到良好的保护效果。

研究者们发现这些活动能够降低65的患病风险,具体的效果依赖于锻炼的类型以及强度。其中原因在于脑部锻炼能够降低血管疾病的风险、提高呼吸功能,提高细胞的存活率以及降低炎症反应的强度。

年龄也是影响阿兹海默症发病的主要因素之一。82岁时人们发病的几率为42%,而好的消息在于58%的人群并不会发病。

目前来说,我们并不清楚为什么有的人会发病,而其他一些人则不会。但对这些风险因子评判能够起到一些帮助。未来的研究应当对容易患病的人群进行重点的预防,这将有助于提高整体人群的健康水平。





在2017年美国核医学和分子成像学会年会上,来自拉瓦尔大学的研究人员表示,神经内分泌癌症是一种非常难以处理而且无法治愈的癌症,但通过对患者进行个体化剂量的肽受体放射性核素治疗(PRRT)后或许就能够减缓患者机体肿瘤的进展,并且提高患者的生存率。

PRRT是一种相对罕见的疗法,其非常容易忽视神经内分泌肿瘤(NETs),研究人员希望能够开发出靶向性的疗法来吸附肽类受体阳性的肿瘤,同时还能够保留那些系统性疗法损伤的集体组织。医学博士Jean-Mathieu Beauregard表示,截止到目前为止,大部分的PRRT疗法都采用一刀切的原则,这也就意味着,每位患者都能够接受到相同量的放射性物质,最终就会使得机体器官和肿瘤吸收高度可变的吸收辐射剂量,很多患者并不会因为这种疗法而获益,因为相比机体的承受能力而言,他们终止了小辐射剂量的治疗。

在研究中,研究人员利用了一种名为镥-177-octreotate的PRRT疗法,这种疗法能够模拟生长抑素的作用,一般情况下,在多个连续周期的治疗中,患者都会接受固定剂量的放射,比如200毫居里,因此,根据调节后的SPECT剂量测定,镥-177-octreotate疗法就能够同患者个体的耐受性匹配,SPECT能够评估患者机体中关键器官,比如肾脏中的放射性水平。

从2016年4月至12月,27名神经内分泌肿瘤患者接受了55个镥-177-octreotate疗法周期,随后进行定量的SPECT剂量评估,研究人员会对肾脏中的放射剂量进行量化来优化放射的使用,同时还能够保证患者的耐受性和安全;研究结果表明,大部分患者机体肿瘤中的放射剂量会出现增加,相比常规PRRT而言,肿瘤中放射剂量是前者的三倍。此外,由于个体化方法的使用,严重副作用和毒性影响状况在患者中出现的频率也下降了。

后期研究中,研究者计划在接下来几个月里通过更为深入的研究来确定个体化的PRRT方法到底是如何改善患者的治疗效益的,比如降低肿瘤进展,并且延长患者的生存。(生物谷Bioon.com)

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