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近期心脏病研究进展一览

来源:本站原创 2018-02-12 11:18

2018年2月12日讯 /生物谷BIOON /--本期为大家带来的是心脏病相关领域的研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。




Jeffrey C. Kwong et al.Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza.N Engl J Med 2018; 378:345-353 DOI: 10.1056/NEJMoa1702090 infection


根据临床评估科学协会(ICRS)和安省公共卫生局(PHO)研究人员完成的一项最新研究,检测到实验室确认的流感感染后的头七天里心脏病发作的概率会增加6倍。

"我们的研究是很重要的,因为流感和急性心肌梗塞之间的关系强调了开发疫苗的重要性,"ICRS和PHO科学家、该研究首席作者Jeff Kwong说道。

在这项发表在新英格兰医学杂志上的研究中,作者发现急性心肌梗塞和急性呼吸道感染尤其是流感之间联系紧密。

其中,老年人、乙型流感病人和经历过一次心脏病发作的病人的风险更高。研究人员还发现感染其他呼吸道病毒也会增加这种风险,尽管风险没有流感高。

"我们的发现以及此前流感疫苗降低心血管疾病发病率和死亡率的证据支持了国际指南:推荐心脏病高风险病人接受流感疫苗。"Kwong说道。

研究人员观察了2009年-2014年安省20000名得到实验室确认感染流感的成年人,发现332名病人在感染后一年内因为心脏病发作而住院。

"心脏病高风险病人应该通过注射疫苗和勤洗手等措施预防呼吸道感染,尤其是流感。"Kwong说道。

研究人员还补充道病人在急性呼吸道感染后(尤其是一周内)应该立刻进行心脏功能评估。

这项题为"Acute myocardial infarction after laboratory-confirmed influenza infection"的研究于1.25发表在新英格兰医学杂志上。





Michele Miragoli et al. Inhalation of peptide-loaded nanoparticles improves heart failure, Science Translational Medicine (2018). DOI: 10.1126/scitranslmed.aan6205


一组来自意大利和德国的研究团队已经开发出了一种可吸入性纳米颗粒用于治疗心脏病人。在他们发表在Science Translational Medicine上的最新研究中,研究人员详细介绍了他们如何开发纳米药物,它如何使用以及如何发挥疗效。

近年来纳米颗粒已经被用于递送多种药物到人体各种组织,大多数都采用口服给药或者是静脉注射给药,但是这些方式都不能有效地将药物输送到心脏。因此研究人员开发出了可吸入式纳米药物,使得它们可以更快到达心脏并被心肌细胞吸收,最终改善心脏功能。

研究团队使用与牙齿和骨头相似的材料制备了纳米颗粒--磷酸钙纳米颗粒,它们足够小以至于可以进入心脏组织,但是又是足够大可以装载药物。他们选择了可以修复心脏细胞表面的钙离子通道的药物,而修复钙离子通道被认为使恢复正常心电活动最关键的部分。

将药物负载在纳米颗粒上之后,研究人员给小鼠和大鼠吸入了这些药物,这些动物的心脏都遭受了糖尿病性心脏病类似的损伤,同时研究人员检测了动物的心脏健康状况,结果发现用药之前这些动物的心脏健康评分比正常动物低17%,而用药之后评分提高了15%,几乎完全恢复。

得到这些鼓舞人心的结果后,研究人员又在猪身上进行了研究,他们想看到这种纳米药物到底能以多快的速度到达心脏组织,结果不出所料,这种药物比其他给药方式更快地富集在了心脏组织。
研究团队还报道该药物递送体系不会对心脏组织造成毒性,但是在进行人体实验之前还需要进一步深入研究该药物递送系统的毒性。





Lorenz H Lehmann, Zegeye H Jebessa, Michael M Kreusser et al. A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway. Nature Medicine, January 2018, 24:62-72, doi:10.1038/nm.4452


当在锻炼期间心脏遭受应激时,它被认为是健康的。但是,由高血压引起的应激对心脏是不利的。为什么?情况总是如此吗?在一项新的研究中,来自德国心血管研究中心(DZHK)和海德堡大学医院的研究人员获得了新的发现,这些发现表明依赖于应激的类型,一种之前未被检测到的信号通路导致或阻止心力衰竭。相关研究结果发表在2018年1月的Nature Medicine期刊上,论文标题为"A proteolytic fragment of histone deacetylase 4 protects the heart from failure by regulating the hexosamine biosynthetic pathway"。

这些研究人员首先研究了具有一种被称作组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)的表观遗传开关的心脏中的一系列代谢过程。表观遗传学探究环境影响如何调控基因。这种新发现的信号传导通路依赖于应激的类型在小鼠心脏中上调或下调。他们鉴定出这一点,这是因为在这种信号通路的末端,HDAC4的一个片段在遭受生理应激(physiological stress)之后(即在锻炼后)的健康小鼠心脏中更普遍。然而,遭受病理应激(例如由于血压升高引起的永久性应激)之后的小鼠心脏没有产生这个片段。

暂时性心力衰竭

这些研究人员旨在更加密切地研究这种现象,为此培育出不能产生这个HDAC4片段的转基因小鼠。令人惊讶的是,当这些小鼠遭受生理应激时,锻炼不再对它们产生健康的影响。相反,它们在接受强化锻炼之后,患上短暂的心力衰竭,因此这种强化锻炼导致它们的表现明显下降。然而,这种心力衰竭在一段较短的时间之后就会消失。

德国心血管研究中心教授、海德堡大学分子心脏病学与表观遗传学系主任Johannes Backs博士说,"我们发现了暂时的心脏疲劳。"但是根据海德堡大学心脏病学系的Lorenz Lehmann博士的说法,这种综合征也在患者身上发现到。Lehmann声称,这是因为这种情形仅在锻炼期间或者在锻炼后的几分钟内研究心脏功能时才能够被检测到。

这一切都取决于休息

因此,这个HDAC4片段保护心脏免受暂时性生理应激导致的损害。然而,为什么不能免受由高血压导致的应激或其他类型的病态应激导致的损害呢?Backs说,"休息让一切变得不同。"在锻炼期间,心脏经常有休息时间。一种被称作蛋白激酶A的酶在这些休息期间恢复,随后确保这个激活HDAC4片段的健康通路在这一系列代谢过程的紧要关头出现。

另一方面,在由严重高血压导致的永久性应激期间,心肌细胞中的这些信号沿着这个新发现的病态通路进行传导:蛋白激酶A的活性在永久性应激下最终明显地减弱,而且这个HDAC4片段消失。随后,这些心肌细胞的代谢更多地使用糖分子而不是脂肪来产生能量。然而,并不是能量产生的变化让心脏患病。相反,这是因为残留的糖也附着到蛋白上。一些被糖改变的蛋白最终会抑制钙代谢,从而抑制心肌的收缩功能,这导致心脏的泵血功能不足。

Backs说,"这些发现是新颖的,改变了我们思考心肌细胞如何存在功能障碍。我们能够证实表观遗传学与心脏收缩性存在着代谢上的关联性。"这些研究人员还证实,利用这个HDAC4片段进行基因治疗能够保护小鼠免受这种泵血功能不足的影响。如今,这个全新的治疗原则正在深入地接受研究。

极端耐力运动能够导致心脏损伤

即便从进化的角度来看,这个机制对这些研究人员来说似乎是合理的。作为我们的祖先的采集者和猎人经常要运动好几个小时才能找到食物并把它带回家。在这种情况下,这种新发现的信号通路可能保护了心脏。这些结果也解释了为什么没有休息时间的极限耐力运动能够导致心脏损伤。Backs声称,"我们都直觉地知道休息是比较重要的。如今,我们可能已发现了这一点的分子原因。"

心脏遭受的长期应激导致这种信号通路发生改变,这也可能是导致心碎综合征(Takotsubo心肌病)的原因,特别地,在Takotsubo心肌病中,暂时性心力衰竭是由情绪应激引起。如今,这些研究人员正在详细地对此开展研究。





David Giganti et al, Disulfide isomerization reactions in titin immunoglobulin domains enable a mode of protein elasticity, Nature Communications (2018). DOI: 10.1038/s41467-017-02528-7

来自CNIC和哥伦比亚大学的科学家们找出了调节骨骼肌和心肌功能的一种关键蛋白的调控机制,相关研究成果于近日发表在Nature Communications上。该研究由CNIC科学家Jorge Alegre-Cebollada教授领导完成,描述了一种调节肌联蛋白弹性的新机制。据Alegre-Cebollada教授解释,肌联蛋白是是全身横纹肌发挥功能的关键蛋白,尤其是心脏:"证据就是肌联蛋白基因突变是导致影响机体和心脏肌肉功能的疾病的常见病因。"

肌联蛋白是人体最大的蛋白质,具有多种功能。据Alegre-Cebollada教授说,"简单来讲,我们可以把肌联蛋白比喻为分子弹簧,可以使肌肉同步收缩。"但是它并不是简单的弹簧,许多机制决定着肌联蛋白的弹性,包括其免疫球蛋白结构域特殊结构的折叠。总而言之,肌联蛋白的弹性由该蛋白中超过100个免疫球蛋白结构域共同决定。

通过使用生物信息和结构生物学手段,该研究团队发现这些免疫球蛋白结构域富含半胱氨酸,这些氨基酸赋予了它特殊的性质。Jorge Alegre-Cebollada解释道:"当一个蛋白质上的两个半胱氨酸靠近彼此时,蛋白质的两条链之间能够形成化学键--二硫键。"研究人员观察到肌联蛋白中的许多免疫球蛋白结构域都会形成二硫键,而参与形成二硫键的半胱氨酸会发生动态变化,也就是异构化。"最有趣的发现就是二硫键的形成和异构化会导致肌联蛋白的弹性发生巨大的变化。"

二硫键的形成属于一大类生化转变中的一种--氧化还原。目前已知这个过程会引起许多和心脏相关的疾病,如心肌梗死等。

Alegre-Cebollada的研究小组目前正在研究人体细胞如何改变肌联蛋白的还原状态并以此调节骨骼肌和心肌活动,以及不同的疾病如何干扰这个过程导致相应功能缺失。Alegre-Cebollada补充道:"我们在体外重建牵引系统的时候发现了这些现象。尽管我们从这个过程了解了很多新知识,但是明白这些基本原理如何在活体发生效应还存在挑战。这也是我们现在研究的重点:结合生理学、生物学及生物化学等多学科手段研究这个问题。"

本研究是Alegre-Cebollada博士与哥伦比亚大学Julio Fernández教授合作的成果。Julio Fernández教授一直致力于发展单分子生物物理技术用于研究蛋白质的力学性质,他与Alegre-Cebollada的合作使得阐明蛋白力学性质的生化调控机理成为可能。





Cell Reports (2018). DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.045

最近一项研究利用新型技术解开了细胞间相互交流的秘密:来自剑桥大学等高校的研究者们利用一种新的方法对细胞内部一种叫做"nanodomain"的信号站进行了深入的认识。

他们认为这项技术能够有助于理解人类严重的疾病,例如心脏病等的发生原因,以及提供潜在的治疗手段。

Nanodomain事实上是驱动机体重要生理反应的关键,同时也是各种疾病发生的原因。到目前为止,科学家们往往使用电镜的手段观察这一结构,但这一技术并不能够对揭示nanodomain的分子水平的工作机制起到帮助。

如今,来自英国的研究者们优化了一种光学超分辨纤维技术,能够对人类心脏组织中这一信号站进行高质量的成像,相关结果发表在《Cell Reports》杂志上。

该研究的首席科学家,Christian Soeller教授称:"十几年前我们没有人想过能够通过光镜亲眼看到单个nanodomain分子,这是由于此前的超分辨技术不够导致的。之后,随着一系列技术的进步,最终我们能够利用合成DNA完成这一目标"。

这一优化后的技术能够帮助研究者们对细胞内的任意一个分子进行观察,包括其分子特性以及排列方式等等。

基于实验结果,研究者们认为这一新型的成像技术能够帮助我们更深入地了解这些分子信号工作站的工作原理,以及能够设计药物更加精准地靶向治疗。

该研究的第一作者Isuru Jayasinghe博士称:"目前我们并没有靶向这一分子结构的抗心脏衰竭药物,而后者则是导致心脏衰竭的主要原因"。




Oras A Alabas et al. Sex Differences in Treatments, Relative Survival, and Excess Mortality Following Acute Myocardial Infarction: National Cohort Study Using the SWEDEHEART Registry, Journal of the American Heart Association (2017). DOI: 10.1161/JAHA.117.007123

根据一项最新研究,如果英国女性在心脏病发作之后和男性一样进行简单治疗,那么每年会有更少的女性因此而死亡。

英国利兹大学和瑞典卡罗林斯卡医学院的科学家使用大量来自瑞典在线心脏病登记表(SWEDEHEART)的数据,分析了2013年12月之前10年中遭受心脏病的180368名病人的预后结果。

通过扣除人群的预期死亡人数,研究人员发现心脏病后一年内女性的死亡率竟然比男性高3倍。

尽管该研究使用的数据来自瑞典,但是研究人员相信英国女性的情况可能比瑞典更糟糕,因为瑞典是全世界心脏病致死率最低的国家之一。

这项研究于近日发表在Journal of the American Heart Association上,由英国心脏基金会共同资助。

研究共同作者、利兹大学心脏病医学教授Chris Gale说道:"我们应该努力改变心脏病只影响特定人群的错误认知。通常一提到心脏病病人,我们脑海中就会浮现一个抽烟、患有糖尿病的肥胖中年大叔的形象。但事实并非总是如此:心脏病会影响更多的人群,包括女性。瑞典在医疗护理方面非常突出,心脏病致死率为全世界最低,但是我们仍然看到了男性和女性治疗及病情结果的巨大差别。很可能英国女性的情况更糟糕。"

瑞典的数据分析发现由于心脏病发作导致冠状动脉栓塞的女性接受清除栓塞以恢复心脏血流的治疗(包括心脏搭桥术和支架)的比例比男性低34%。

更重要的是,如果女性接受心脏病预后推荐的所有治疗,那么不同性别间由于心脏病导致的死亡率差别显著减小。

Gale教授补充道:"这项研究的结果表明我们有清晰而简单的方式改善心脏病女患者的预后。我们要确保女性接受平等的循证医疗护理。"

此前英国心脏基金会的研究已经表明接受错误初步诊断的女性比男性多50%,同时女性接受入院前心电图的比例更少,而这对快速诊断和治疗必不可少。

英国心脏基金会医学副总监Jeremy Pearson教授说道:"心脏病通常被认为是男性健康问题,但是英国死于冠心病的女性多于乳腺癌。这项研究的发现令人担忧--英国的心脏病女患者由于没有接受正确的治疗而正在烟消香殒。"





Haruko Nakano,Itsunari Minam,Daniel Braas,et al. Glucose inhibits cardiac muscle maturation through nucleotide biosynthesis, eLife (2017). DOI: 10.7554/eLife.29330

近日,一项刊登在国际杂志eLife上的研究报告中,来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)的研究人员通过研究发现,高水平血糖(无论是糖尿病还是其它因素所引发)或许能够抑制心脏细胞的正常发育,相关研究能够帮助解释为何糖尿病女性所生的婴儿更容易患上先天性心脏病。

当发育中的心脏细胞暴露于较高的葡萄糖水平下时,相比通常情况下细胞就会产生更多的DNA建筑元件,从而就会导致细胞持续复制再生而不是成熟;研究者Nakano表示,较高的血糖水平不仅对于成年人而言是不健康的,而且也会影响发育中的胎儿,阐明高血糖诱发胎儿患病的分子机制或能帮助开发有效治疗诸如先天性心脏病等疾病的新型疗法。

尽管遗传因素在先天性心脏病的发生上扮演着关键作用,而先天性心脏病的主要非遗传风险因素也就是女性在孕期患上糖尿病,孕期血糖水平较高的孕妇所生的婴儿要比其他婴儿患先天性心脏病的风险高2-5倍,然而目前研究人员并不清楚为何葡萄糖会对发育中的胎儿产生影响。

为此,研究者Nakano及同事在实验室中利用人类的胚胎干细胞生长出心肌细胞,同时将其暴露于不同葡萄糖水平下,结果表明,暴露于较低葡萄糖水平下的细胞能够正常发育成熟,但暴露于较高葡萄糖水平下的细胞则会表现出成熟较晚或完全不成熟等表现,而且这些细胞后期会发育成为更多不成熟的细胞。研究人员发现,当暴露于额外的葡萄糖下时,心肌细胞就会过度激活磷酸戊糖途径,从而产生组成DNA的基本元件-核苷酸类,在较高葡萄糖水平的细胞中,磷酸戊糖途径或许能够制造出比普通状态下更多的核苷酸,而过多的DNA基本元件则会抑制细胞成熟。

研究者表示,过多的营养物质被认为对细胞非常有益处,但本文研究中我们却发现实际上并非如此,通过在发育的合适阶段剔除葡萄糖,研究人员就能有效限制细胞的增殖,从而促进其成熟并且让心肌细胞更加强壮。目前研究人员在患糖尿病的怀孕小鼠中也得出了上述结论,即小鼠胎儿的心脏细胞能够快速分裂但却会缓慢成熟。

本文研究或能帮助研究人员开发出更好的方法来通过干细胞制造心肌细胞,目前研究人员在实验室中开发出的很多能够产生心肌细胞的方法能会导致未成熟细胞的产生,但通过靶向作用磷酸戊糖途径就能够帮助产生更多成熟细胞来进行心脏细胞的再生。目前在美国先天性心脏病影响着大约1%的新生儿健康,先天性心脏病是一种最常见的出生缺陷,患儿的疾病程度并不相同,有些患儿会出现轻微的心肌细胞衰弱,有些则并没有症状或会出现严重的心脏畸形。此外,本文研究还表明,磷酸戊糖途径或能作为一种新型靶点来帮助研究人员开发有效促进心脏细胞成熟的新方法。(生物谷Bioon.com)

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