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2018年2月2日Science期刊精华

来源:本站原创 2018-02-10 19:09


图片来自Science期刊。

2018年2月10日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年2月2日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:重大突破!揭示piRNA建立安全系统保护基因组机制
doi:10.1126/science.aao2840


数以千计的具有不同核苷酸序列的短RNA分子起着安全卫士的作用,能够识别和沉默侵入基因组的企图,比如病毒或被称为转座子的寄生元件插入到宿主基因组中的DNA。

这些不同的小RNA分子,被称为与Piwi蛋白相互作用的RNA(Piwi-interacting RNA, piRNA),是由各种动物(如从昆虫、线虫到小鼠和人类等哺乳动物)产生的。在一项新的研究中,来自芝加哥大学的研究人员描述了piRNA如何发现外源基因序列并让它们沉默。他们还展示了内源性的或着说“自我”的基因如何避免接受这种额外的检测。相关研究结果发表在2018年2月2日的Science期刊上,论文标题为“The piRNA targeting rules and the resistance to piRNA silencing in endogenous genes”。

当蛋白Piwi识别到它们的靶RNA时,它们招募一系列更小的与靶位点上的序列相对应的次级RNA,这是一种对靶位点进行标记来吸引注意力的方法。知道了这一点,Lee和他的团队利用在秀丽隐杆线虫中不存在的序列构建出合成piRNA,并追踪它在何处产生它的标记物。随后,通过研究这种合成piRNA标记的不同序列,他们就能够找出它发现匹配靶标的机制。

结果证明piRNA与靶序列的一部分非常密切地匹配,但是它们能够容忍这种靶序列的其余部分存在几个不匹配的地方。在这种线虫中似乎还有很多不配对的Piwi,因此这给它们提供了一个具有很多许多可能的序列组合的工具箱来识别外源的RNA并将其关闭。

这些研究人员还发现许多内源性基因有额外的将它们标记为“自我的”而非外源的A和T核苷酸重复片段。这一许可信号可作为识别基因的证书和显示它的所属piRNA系统的护照。Lee说,“我们证实内源性基因能够利用一种许可系统抵抗piRNA系统,这真的很酷。它们所要做的就是利用‘自我’信号标记它们自己。”

2.Science:揭示细菌在促进结肠癌产生中起着关键作用
doi:10.1126/science.aah3648


在美国,结肠癌每年造成超过5万人死亡,而且越来越多的年龄在20至50岁的年轻人患上这种疾病。在一项新的研究中,来自美国约翰霍普金斯大学布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所的一个研究团队发现两种细菌物种存在于遗传性结肠癌患者的结肠中,这两种细菌物种合作促进这种疾病产生,而且也在散发性结肠癌患者的结肠中发现了这两种相同的细菌物种,相关研究结果发表在2018年2月2日的Science期刊上,论文标题为“Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria”。

大约5%的结肠癌是由一种被称作家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)的遗传综合征引起的,在这种遗传综合征中,一种遗传性突变引发一系列随着随时间的推移而产生的遗传变化,最终促使这些结肠上皮细胞变成恶性肿瘤细胞。不过,Cynthia Sears博士说,目前尚不清楚产肠毒素脆弱拟杆菌(enterotoxigenicBacteroidesfragilis, ETBF)或其他的细菌是否在FAP患者进展为结肠癌中发挥作用。

为了研究由这些细菌引起的生物膜与癌症形成之间的关系,她和她的同事们研究了从6名FAP患者中移除的结肠组织。测试结果表明在大约70%的患者中,斑片状的生物膜沿着结肠的长度进行分布。这些研究人员利用基因探针鉴定特定的细菌种类,并发现这些生物膜主要由两种类型的细菌---脆弱拟杆菌和大肠杆菌---组成:鉴于结肠含有至少500种不同类型的细菌,这是一个令人惊讶的发现。来自FAP患者的另外25个结肠样品的测试结果表明这种脆弱拟杆菌菌株是一种被称作ETBF的亚型,它产生的一种毒素激活结肠上皮细胞中的某些致瘤或促癌通路并导致结肠炎症。这种大肠杆菌菌株产生一种被称作colibactin毒素的物质(由细菌基因组中的一组被称作PKS岛的基因合成),从而导致DNA突变。Sears说:“这些影响结合在一起,需要这两种细菌共同存在,从而才能促进行结肠癌产生。人们发现这两种类型的细菌通常在世界范围内的婴幼儿体内定植,这可能会导致年轻人的结肠癌发病率上升。”

通过使用结肠癌小鼠模型,这些研究人员发现仅这两种细菌物种中的一种在结肠中定植的小鼠很少产生肿瘤或者根本就不产生。然而,当这两种细菌物种同时定植在它们的结肠中时,它们产生很多肿瘤,这表明这两种细菌之间存在协同作用。

Sears实验室在2009年早些时候在Nature Medicine上发表的一项研究已提示着一种独特的免疫反应---由一种被称作IL-17的炎性蛋白引发---是ETBF诱导的肿瘤形成的关键。Pardoll和Sears说,重要的是要注意这种类型的免疫反应与治疗性免疫治疗药物诱导的抗肿瘤免疫反应是不相同的并且实际上是对立的。

为了证实IL-17在这两种细菌的促癌作用中的重要性,他们使用了IL-17基因被剔除的小鼠模型,这样这些小鼠就不能表达IL-17蛋白。他们随后让ETBF和PKS阳性大肠杆菌定植在这些小鼠的结肠中。不同于容易表达IL-17的小鼠的是,这些经基因修饰的小鼠不会形成结肠瘤,这就证实这种蛋白在细菌驱动的结肠癌中发挥着重要的作用。然而,除了IL-17之外,这些研究证实ETBF消化结肠粘液层,从而使得PKS阳性大肠杆菌能够大量地粘附到结肠粘膜上,在那里这两种细菌一起诱导增加的DNA损伤,这是导致结肠肿瘤形成的基因突变出现之前的一个重要的步骤。

3.Science:从结构上揭示真核生物蛋白N-糖基化机制
doi:10.1126/science.aar5140


在一项新的研究中,来自瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH)的研究人员成功地确定了一种将糖链连接到蛋白上的酶的三维结构。这一突破性成果发表在2018年2月2日的Science期刊上,论文标题为“Structure of the yeast oligosaccharyltransferase complex gives insight into eukaryotic N-glycosylation”。

在ETH分子生物学与生物物理学研究所的Kaspar Locher和ETH微生物学研究所的Markus Aebi的领导下,ETH研究人员在这方面取得了一项决定性的进展:他们确定了酵母寡糖转移酶(oligosaccharyltransferase, OST)的三维结构。论文共同第一作者Rebekka Wild解释道,“这是一种将蛋白与糖链连接在一起的酶。”

OST是由八个亚基组成的膜蛋白复合物,这些亚基识别糖分子或蛋白底物,或者让这种酶的催化单位保持稳定。催化单位是这种酶中含有活性中心的亚基,在催化单位中,蛋白和糖分子被放置在一起并连接在一起。Wild解释道,“我们曾期待催化单位存在于这种酶的中间位置。然而,令人吃惊的是,它存在于这种酶的外面,而且它的形状让人联想到张大的嘴巴。”

当这些研究人员将这种结构放入OST实际发挥作用的位置时,具体来说,在体内,这种酶被嵌入到内质网(ER)膜中,最初令他们感到困惑的地方突然豁然开朗了。这是细胞中蛋白产生、折叠、监测和修饰的部分。在那里,OST的直接邻居是一个通道蛋白(tunnel protein) ---这已经是众所周知的了。这让新生的蛋白进入内质网的内部,然后直接进入OST的开口处,在那里它们接受糖链修饰。

4.Science:发现一种迄今为止最为原始的三羧酸循环,有助揭示地球上的早期生命起源
doi:10.1126/science.aao3407; doi:10.1126/science.aar6329


一项针对从琉球海槽南部(Southern Okinawa Trough)的一个热液田(hydrothermal field)中分离出来的热硫化物杆菌(Thermosulfidibacter)的多组学研究使得发现最为原始的三羧酸(TCA)循环成为可能。相关研究结果发表在2018年2月2日的Science期刊上,论文标题为“A primordial and reversible TCA cycle in a facultativelychemolithoautotrophic thermophile”。

TCA循环是大多数有机体必需的一种关键的代谢机制。它可以追溯到地球上最后一个共同祖先的出现,而且被认为是自化学进化开始以来的“最早的代谢路线之一”。虽然TCA循环可能以多种形式存在,但是在地球上的生命开始产生时,关于它的原始组成有各种各样的论据。

在这项新的研究中,研究人员发现嗜热菌Thermosulfidibacter takaii(以下简称“Thermosulfidibacter”)具有一种新的TCA循环,它可能是迄今为止已知的最为原始的形式。多组学分析(包括采用代谢组学的一种新方法)结果揭示出Thermosulfidibacter具有一种可逆的TCA循环,即不论是处于自养的或混合营养的条件下,根据可利用的碳源灵活地改变反应方向。迄今为止,还没有发现其他的有机体在TCA循环中利用相同的一组酶表现出碳固定(autotrophy, 即自养型)和脱羧(heterotrophy, 即异养型)功能。就众多TCA循环而言,在Thermosulfidibacter中观察到的这种TCA循环是“异乎寻常的(exotic)”,这是因为它能够对态波动的环境条件作出应答而方便地改变反应方向,因此它被认为表现出最基本的TCA循环形式的特征。

5.Science:重大发现!随着我们衰老,大脑中的突变逐渐积累
doi:10.1126/science.aao4426; doi:10.1126/science.aar6335


科学家们想要知道体细胞(非遗传性)突变是否在衰老和大脑变性(brain degeneration)中发挥着作用,但是直到最近还没有好的技术来测试这种想法。在一项新的研究中,来自美国波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员对单个神经元进行全基因组测序,发现随着我们的年龄增加大脑中的突变逐渐积累的有力证据。他们也发现在患上遗传性早老性疾病(导致早期大脑变性)的人中,突变积累的速度更快。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Aging and neurodegeneration are associated with increased mutations in single human neurons”。论文第一作者为Michael A. Lodato、Rachel E. Rodin、Craig L. Bohrson、Michael E. Coulter、Alison R. Barton和Minseok Kwon。

这些研究人员对从美国国家卫生研究院神经生物库(NIH NeuroBioBank)的尸检样本中获得的162个神经元的DNA进行了测试。它们来自15名不同年龄(4个月大至82岁)的神经系统正常的人,9名患有两种加速衰老的早发性神经退行性疾病---科凯恩综合征(Cockayne syndrome)和着色性干皮症(xeroderma pigmentosum)---之一的人。

这些接受测试的神经元来自与年龄相关性认知衰退有关的两个大脑区域:前额叶皮层(人类大脑中最为高度发育的一部分)和海马体齿状回(阿尔茨海默病等年龄相关退行性疾病中的病灶位点)。

在来自神经系统正常的人的神经元中,这两个大脑区域中的基因突变数量随着年龄的增加而增加。不过,在齿状回中的突变以更高的速度进行积累。这些研究人员认为这可能是因为这些神经元具有分裂的能力,不同于前额叶皮层中不能分裂的神经元。

在来自科凯恩综合征和着色性干皮症患者的神经元中,前额叶皮层中的突变随着时间的推移而增加---比正常速率高出两倍以上。此外,在来自无锡药明康德NextCODE公司的合作者的帮助下,这些研究人员发现了这些神经元以最高的速度积累着最多突变的基因组区域。

6.Science:重大进展!患者HLA基因型影响免疫检测点抑制剂的疗效
doi:10.1126/science.aao4572; doi:10.1126/science.aar6574


被称作免疫检测点抑制剂(immune checkpoint inhibitor)的新药能够恢复对癌细胞的识别,从而导致对许多癌症类型产生显著的反应。但不是每名患者都会产生反应。在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等研究机构的研究人员一直试图理解其中的原因,最终发现患者自身的基因如何能够在对免疫治疗药物作出的反应中发挥着作用。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上,论文标题“Patient HLA class I genotype influences cancer response to checkpoint blockade immunotherapy”。论文通信作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Naiyer Rizvi博士和哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心的Timothy Chan博士。

涉及的基因属于人白细胞抗原(HLA)系统,即一种编码着免疫系统用来识别哪些细胞属于自身哪些细胞不属于自身的蛋白的基因复合体。HLA基因具有很多可能的变异,从而允许每个人的免疫系统对各种各样的外来入侵者作出反应。HLA系统将病毒或肿瘤的片段带到细胞的表面上,从而使得该细胞能够被免疫系统破坏。

这项新的研究探究了1535名接受免疫检查点抑制剂治疗的癌症患者,并发现具有更多的HLA基因版本(即具有更大的HLA基因多样性)对这种治疗更好地作出反应。

这项研究也证实具有较低的HLA多样性和较少的肿瘤突变的癌症患者并不那么好地对免疫检查点抑制剂作出反应。Rizvi博士和Chan博士之前一起证实细胞遭受损伤的程度和类型与对这些药物作出的反应存在着关联(Science, 03 Apr 2015, doi:10.1126/science.aaa1348),而这项新的研究则将患者的HLA与肿瘤遗传密码关联在一起。

7.Science:揭示人源剪接体第一步催化反应状态的三维结构
doi:10.1126/science.aar6401


在真核生物中,基因经转录后产生的前体mRNA(pre-mRNA)要经过一个复杂的剪接过程。这种剪接是由细胞中的剪接体(spliceosome)负责完成。根据剪接体的组成与构象的不同,可以将剪接体分为E、A、B、Bact、B*、C、C*、P、ILS等若干状态。

在一项新的研究中,来自中国清华大学生命学院的施一公教授及其课题组利用体外合成的前体mRNA(pre-mRNA)在近原子分辨率的尺度上解析出人源剪接体C状态的三维结构。这有助于解释剪接体剪接mRNA前体的作用机制。相关研究结果发表在2018年2月2日的Science期刊上,论文标题为“Structure of a human catalytic step I spliceosome”。

8.Science:柠檬酸合酶的可逆性允许一种嗜热菌进行自养生长
doi:10.1126/science.aao2410; doi:10.1126/science.aar6329


生物无机碳固定通过许多基本不同的根据特定的关键酶促反应确定的自养途径进行着。检测(宏)基因组中的酶基因被广泛地用于估计单个有机体或群体对初级生产的贡献。在一项新的研究中,Achim Mall等人证实硫还原的厌氧变形菌---Desulfurella acetivorans---能够进行乙酸氧化和自养性碳固定,其中乙酸氧化伴随着三羧酸循环在氧化方向运行,而自养性碳固定伴随着三羧酸循环在还原方向运行。在自养条件下,柠檬酸合酶独立地将柠檬酸三磷酸腺苷切割成乙酰辅酶A和草酰乙酸,这种反应在生理条件下被认为是不可能发生的。鉴于这种之前被忽略的高能效的碳固定途径缺乏关键酶,它可能在许多有机体中发挥功能而未被注意到,这就使得很难进行生物信息学预测(如果不是不可能的话)。

9.Science:人大脑中的细胞在不同时期具有不同的突变率
doi:10.1126/science.aan8690; doi:10.1126/science.aar6335


人大脑中的体细胞嵌合可能会改变单个神经元的功能。Taejeong Bae等人分析了来自利用克隆细胞群产生的三个人类胎儿的前脑(怀孕后的15~21周)的单细胞基因组。他们检测到每个细胞的200~400个单核苷酸变异(SNV)。它们的SNV模式类似于在癌细胞基因组中发现的那些SNV模式,这表明背景突变在癌症中发挥作用。大脑中频率大于2%的SNV也存在于脾脏中。他们重建了前5次后卵裂的细胞谱系,并计算出每个细胞每次分裂发生的突变率:约1.3个突变。在发育后期,在神经发生过程中,这种突变谱转向氧化损伤,并且突变率上升。神经发生和早期胚胎发生时期的突变率显著高于成年时的突变率。

10.Science:高能量高脂肪的生活方式让北极熊的生存备受挑战
doi:10.1126/science.aan8677; doi:10.1126/science.aar6723


北极熊似乎很适应北极栖息地的极端条件。 然而,A. M. Pagano等人证实在这个恶劣的环境中,能量平衡比我们预期的要窄。 他们在两年内监测了9只自由放养的北极熊的行为和代谢率。 他们发现,较高的能量需求需要摄入高脂肪的捕获物,如海豹,不过这些捕获物在海冰上是容易捕获到的,但在无冰条件下几乎是不可捕获到的。 因此,由于海冰每年存在的时间变得越来越短暂,北极熊可能会经历越来越大的生存压力和更高的死亡率。(生物谷 Bioon.com)

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