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Cell Research:陆军军医大学(第三军医大学)卞修武院士课题组与盛诺基合作揭示新型雌激素受体ER-α36靶点在临床乳腺癌病人中对他莫昔芬耐药的重要作用

来源:生物谷 2018-02-06 09:41

国际知名肿瘤期刊《细胞研究》(Cell Research, IF 15.606)近日发表了名为“Tamoxifen上调ER-α36阳性乳腺癌细胞中的ALDH1A1增强肿瘤细胞的干性并促进细胞转移”的文章(原文链接:https://www.nature.com/articles/cr201815),该研究由陆军军医大学,前第三军医大学病理科卞修武院士课题组与盛诺基合作完成 。

乳腺癌是常见的影响女性健康和生命的恶性肿瘤之一。近年来,随着社会老龄化进程及生活水平的不断提高,由于过量接触雌激素和类雌激素食品,乳腺癌的发病率呈进行性升高趋势,年递增速率大大超过欧美等发达国家,对妇女的健康和生命构成严重威胁。

ER-α36为近年来发现的新的雌激素受体,研究表明该受体是一个可介导雌激素刺激细胞生长的关键受体,在乳腺癌的发生和发展过程中扮演重要角色。在乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌、肝癌、结肠癌和白血病中都有不同程度的表达,尤其对乳腺癌的发生、发展,以及对他莫昔芬耐药和三阴性乳腺癌的发展中扮演重要角色。

卞修武院士课题组研究通过对5个中心的1677例临床乳腺癌样本的转化研究,首次发现肿瘤组织中的ER-α36表达与乳腺癌的转移和预后差相关。并且一定程度上,Tamoxifen 诱发了ER-α36阳性乳腺癌的转移。进一步分子机制研究发现这种诱发是通过上调ALDH1A1的表达而增强乳腺癌细胞的干性和转移。所产生的干性和抗性可被ER-α36特异性抗体或ALDH1抑制剂所减弱。该研究不仅表明ER-α36可作为内分泌治疗的分层诊断分子标志物,并且揭示出针对该靶点可作为Tamoxifen抗性乳腺癌的有效治疗途径,填补该领域治疗学空白。
目前,卞修武院士领导开展了ER-α36抗体试剂(免疫组织化学法)多中心临床试验,在重庆及北京三家临床试验机构完成近千例样本实验及相关数据,取得重要进展。

以上研究为基于ER-α36靶点药物开发及乳腺癌的诊断提供了重要的临床依据,是我国在此领域中所取得的又一原创性的成果。


 
        
关于北京盛诺基医药科技有限公司:
北京盛诺基医药科技有限公司是一家以研发新药为主导、拥有世界领先及国际前沿技术的高新技术企业,公司拥有唯一的新型雌激素受体ER-α36药物靶点全球专利和专业化的研发团队,目前ER-α36作为乳腺癌生物标志物的国家三类医疗器械体外诊断试剂已取得阶段性进展,并且针对该靶点、治疗三阴乳腺癌的药物筛选也在进行中,筛选出一系列从基因治疗、小核酸药物到生物大分子等有开发前途的分子。此外,公司还一直致力于研发全球首创的全新抗癌药物,其中针对晚期肝细胞癌的原创天然小分子免疫治疗1类新药-阿可拉定已进入III期临床试验,同时获得国家:“十二五”和“十三五”国家重大新药创制的支持。目前公司有从小分子,溶瘤病毒到免疫检查点PD-L1抗体等产品管线,使公司在肿瘤免疫联合治疗领域有更多联合用药方式,最终惠及中国癌症患者。

   
英文摘要:
The 66 kDa estrogen receptor alpha (ERα66) is the main molecular target for endocrine therapy such as tamoxifen treatment. However, many patients develop resistance with unclear mechanisms. In a large cohort study of breast cancer patients who underwent surgery followed by tamoxifen treatment, we demonstrate that ERα36, a variant of ERα66, correlates with poor prognosis. Mechanistically, tamoxifen directly binds and activates ERα36 to enhance the stemness and metastasis of breast cancer cells via transcriptional stimulation of aldehyde dehydrogenase 1A1 (ALDH1A1).
Consistently, the tamoxifen-induced stemness and metastasis can be attenuated by either ALDH1 inhibitors or a specific ERα36 antibody. Thus, tamoxifen acts as an agonist on ERα36 in breast cancer cells, which accounts for hormone therapy resistance and metastasis of breast cancer. Our study not only reveals ERα36 as a stratifying marker for endocrine therapy but also provides a promising therapeutic avenue for tamoxifen-resistant breast cancer.

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