微生物组

从人体微生物组计划(2007年)到国家微生物组计划(2016年),美国酝酿了十年,各国也对微生物组研究投入了大量努力。微生物组学研究发展非常快,肠道微生物组与人体的多种疾病相关联,深刻影响了疾病的治疗和临床研究,包括体重、糖尿病、免疫系统、肠道疾病、代谢疾病、炎症、心脏病、大脑神经系统等等,被认为是人体的“第二基因库”。

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Science和Cell子刊两篇研究揭示细菌在促进结肠癌产生中起着关键作用

来源:本站原创 2018-02-05 19:34

2018年2月5日/生物谷BIOON/---在美国,结肠癌每年造成超过5万人死亡,而且越来越多的年龄在20至50岁的年轻人患上这种疾病。在第一项研究中,来自美国约翰霍普金斯大学布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所的一个研究团队发现两种细菌物种存在于遗传性结肠癌患者的结肠中,这两种细菌物种合作促进这种疾病产生,而且也在散发性结肠癌患者的结肠中发现了这两种相同的细菌物种,相关研究结果发表在2018年2月2日的Science期刊上,论文标题为“Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria”。由这个研究团队同时发表的在小鼠中开展的第二项研究证实这两种物种中的一种如何激活一种特定类型的免疫反应,进而促进而不是抑制恶性肿瘤的形成,相关研究结果于2018年2月1日在线发表在Cell Host&Microbe期刊上,论文标题为“Bacteroidesfragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells”。总之,这些发现可能会导致人们开发出更有效地筛选和最终阻止结肠癌的新方法。
图片来自Elizabeth Cook。

第一项研究的发现描述了这两种细菌入侵结肠的保护性粘液层并且合作产生一种微环境(包括细菌存活所需的营养物和其他的一切),这种微环境诱导慢性炎症和随后的DNA损伤,从而促进肿瘤形成。这些发现提示着对携带这两种细菌的患者而言,应当对标准的治疗方法加以改变。布隆伯格-基梅尔癌症免疫治疗研究所所长Drew Pardoll博士说,“相对于目前每10年推荐进行一次结肠癌筛查,应该考虑进行更加频繁的筛查。最终,一旦对结肠癌获得更好的理解,就可使用药物或疫苗来阻止这些细菌在结肠中定殖,甚至可能利用益生菌将这些细菌赶出结肠,这些干扰促进癌症产生的过程的预防性措施都可能是值得研究的。

这些新的发现都是建立在约翰霍普金斯大学基梅尔癌症中心布隆伯格-基梅尔研究所医学教授Cynthia Sears博士早前的研究---证实在至少一半的患上结肠癌但没有这种疾病的遗传易感性的患者当中,特定的细菌菌株能够入侵结肠粘液层---之上的。与大多数不能穿过结肠的保护性粘液层的细菌不同,这些侵入结肠粘液层的细菌群体就在位于结肠内壁的结肠上皮细胞附近形成粘性的生物膜,这也是结肠癌通常产生的地方。Sears和他的同事们提出,在那里,这些细菌群体最终可能会协助结肠上皮细胞发生癌变。

大约5%的结肠癌是由一种被称作家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP)的遗传综合征引起的,在这种遗传综合征中,一种遗传性突变引发一系列随着随时间的推移而产生的遗传变化,最终促使这些结肠上皮细胞变成恶性肿瘤细胞。不过,Sears说,目前尚不清楚产肠毒素脆弱拟杆菌(enterotoxigenicBacteroidesfragilis, ETBF)或其他的细菌是否在FAP患者进展为结肠癌中发挥作用。

为了研究由这些细菌引起的生物膜与癌症形成之间的关系,她和她的同事们研究了从6名FAP患者中移除的结肠组织。测试结果表明在大约70%的患者中,斑片状的生物膜沿着结肠的长度进行分布。这些研究人员利用基因探针鉴定特定的细菌种类,并发现这些生物膜主要由两种类型的细菌---脆弱拟杆菌和大肠杆菌---组成:鉴于结肠含有至少500种不同类型的细菌,这是一个令人惊讶的发现。来自FAP患者的另外25个结肠样品的测试结果表明这种脆弱拟杆菌菌株是一种被称作ETBF的亚型,它产生的一种毒素激活结肠上皮细胞中的某些致瘤或促癌通路并导致结肠炎症。这种大肠杆菌菌株产生一种被称作colibactin毒素的物质(由细菌基因组中的一组被称作PKS岛的基因合成),从而导致DNA突变。Sears说:“这些影响结合在一起,需要这两种细菌共同存在,从而才能促进行结肠癌产生。人们发现这两种类型的细菌通常在世界范围内的婴幼儿体内定植,这可能会导致年轻人的结肠癌发病率上升。”

Sears说,“FAP是一种破坏性的疾病,最终导致手术切除患者的结肠,而我们的发现可能给我们指出新的侵入性更小的方法来阻止结肠癌产生。她说,这些相同的方法可能也适用于更常见的没有家族遗传背景的散发性结肠癌患者。目前,监测形成癌前肿瘤(被称作息肉)的结肠镜检查是一种标准的医疗护理方法。Sears说,如果进一步的研究表明生物膜在息肉出现之前就已产生,那么增加生物膜评估或鉴定粪便中存在的特定细菌可能也为更早地采用非手术干预措施阻止这些细菌入侵结肠提供机会。

通过使用结肠癌小鼠模型,这些研究人员发现仅这两种细菌物种中的一种在结肠中定植的小鼠很少产生肿瘤或者根本就不产生。然而,当这两种细菌物种同时定植在它们的结肠中时,它们产生很多肿瘤,这表明这两种细菌之间存在协同作用。

Sears实验室在2009年早些时候在Nature Medicine上发表的一项研究已提示着一种独特的免疫反应---由一种被称作IL-17的炎性蛋白引发---是ETBF诱导的肿瘤形成的关键。Pardoll和Sears说,重要的是要注意这种类型的免疫反应与治疗性免疫治疗药物诱导的抗肿瘤免疫反应是不相同的并且实际上是对立的。

为了证实IL-17在这两种细菌的促癌作用中的重要性,他们使用了IL-17基因被剔除的小鼠模型,这样这些小鼠就不能表达IL-17蛋白。他们随后让ETBF和PKS阳性大肠杆菌定植在这些小鼠的结肠中。不同于容易表达IL-17的小鼠的是,这些经基因修饰的小鼠不会形成结肠瘤,这就证实这种蛋白在细菌驱动的结肠癌中发挥着重要的作用。然而,除了IL-17之外,这些研究证实ETBF消化结肠粘液层,从而使得PKS阳性大肠杆菌能够大量地粘附到结肠粘膜上,在那里这两种细菌一起诱导增加的DNA损伤,这是导致结肠肿瘤形成的基因突变出现之前的一个重要的步骤。

第二项研究的发现证实了ETBF产生的毒素如何促进结肠癌产生。通过使用一种不同的结肠癌小鼠模型,这些研究人员将ETBF定殖在这些小鼠的结肠中,随后开展一系列测试来监测所产生的细胞和分子变化。

他们的研究结果揭示出ETBF产生的毒素激发一系列促进结肠炎症产生的事件,而这种结肠炎症反馈作用于结肠上皮细胞。首先,这种毒素触发结肠免疫细胞产生IL-17。这种炎性分子随后直接作用于结肠上皮细胞,从而触发一种参与进一步促进炎症产生的蛋白复合物(被称作NFκB)活化。NFκB接着诱导结肠上皮细胞产生几种信号分子,从而招募更多的被称作骨髓细胞的免疫细胞到结肠中。这些免疫细胞参与炎症反应,并且已知促进肿瘤生长。这个过程在结肠中的肿瘤形成时达到高潮。进一步的实验表明之前已证实在调节癌基因和炎性基因中发挥作用的蛋白STAT3对于肿瘤形成也是必需的。

Sears说,总之,这两项新的研究提出了科学家们能够加以测试的各种策略来阻止甚至抵抗结肠癌。比如,人们可能通过阻止这两种细菌在结肠中定植,或者通过设计靶向它们的毒素的药物或疫苗来阻止这种疾病。人们可能最终能够通过靶向增加结肠炎症的一种或多种不同的分子参与者来阻止这种恶性的级联反应。这些研究人员也正在努力更好地理解为何免疫系统允许炎症持续存在。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Christine M. Dejea, PayamFathi, John M. Craig et al. Patients with familial adenomatous polyposis harbor colonic biofilms containing tumorigenic bacteria. Science, 02 Feb 2018, 359(6375): 592-597, doi:10.1126/science.aah3648

Liam Chung, Erik Thiele Orberg, Abby L. Geis et al. Bacteroides fragilis Toxin Coordinates a Pro-carcinogenic Inflammatory Cascade via Targeting of Colonic Epithelial Cells. Cell Host & Microbe, Available online 1 February 2018, doi:10.1016/j.chom.2018.01.007

Shaoguang Wu, Ki-Jong Rhee, Emilia Albesiano et al. A human colonic commensal promotes colon tumorigenesis via activation of T helper type 17 T cell responses. Nature Medicine, 2009, 15:1016–1022, doi:10.1038/nm.2015

Bacteria play critical role in driving colon cancers

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