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液体活检市场规模将井喷

来源:小桔灯网 2018-02-05 18:07

小编推荐:2018第三届液体活检产业发展论坛

“在我国癌症筛查结果中,只有20%是早期,80%的癌症查出来都是中晚期了,而这20%的癌症早期还是体检查出来的。”众所周知,癌症越早发现治愈率越高,但患者缺乏相应的筛查手段,体检得来的报告结果,其灵敏度和准确度都相对较低。如今在美国,一种被称为液体活检的检测方法正开始兴起,为一些病人省去了手术活检和穿刺活检,这两种活检是长期需要来指导病人癌症治疗的。目前国内也有一些生物公司在研发液体活检技术----只需抽取6~8ml血,就能筛查是否患有6大常见癌症(肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、大肠癌、乳腺癌),准确率超过80%,花费约2000~3000元。

液体活检是什么?

液体活检作为体外诊断的一个分支,是指一种非侵入式的血液测试,能监测肿瘤或转移灶释放到血液的循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)碎片,是检测肿瘤和癌症、辅助治疗的突破性技术。

(资料来源 浙商证券研究所)

它的优势在于能解决精准医疗的痛点,通过非侵入性取样降低活检危害,而且有效延长患者生存期,具有高性价比。液体活检技术主要包括CTC 和ctDNA,以及外泌体检测。

基因突变是肿瘤产生发展的重要原因,几乎所有癌症患者都携带有DNA突变,这些突变只存在于肿瘤细胞而不存在于正常细胞,因此为肿瘤组织的检测与跟踪提供了方便的特异性生物标记。种类繁多的突变位点及基因型也为肿瘤的精确诊疗提供了必要的信息。

液体活检介绍

1. 循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)

循环肿瘤细胞(circulating tumor cells,CTCs)是游离于血液循环系统中的肿瘤细胞,来源于原发肿瘤组织,是肿瘤细胞转移的重要方式,也是肿瘤患者术后复发的重要原因,同事还是激发癌症致死机制的重要因素。CTC作为肿瘤细胞,不仅包含肿瘤的DNA信息,同时还包含基因组、蛋白质组等信息,是研究肿瘤组织信息的丰富来源。

CTC的临床应用如下:

1)辅助诊断。主要是在常规手段无法对早期肿瘤进行判断时进行。

2)疗效评估。癌症患者进行化疗、靶向治疗后进行CTC检测,若CTC数量减少,则提示治疗方式可能有效,相比于现阶段的CT、MRI等检查手段,CTC检测技术操作更方便,应用更简单,可以更及时地提示医生该患者是否适合化疗或者靶向治疗。

3)术后监测。以肺癌为例,肺癌患者手术后约50%可能复发,术后监测非常重要,目前主要监测手段是3或6个月进行CTC检查,因活检无法高频次检查,而CTC可以克服这个缺点,及时检测血液中CTC的变化,在癌症发生的早期就及时进行治疗,能提高患者存活率。

2.血浆游离肿瘤DNA( Cell-Free' Circulating Tumor DNA,ctDNA)

(资料来源 公共资料)

ctDNA:是指人体血液循环系统中不断流动的携带一定(包括突变、缺少、插入、重排、拷贝数异常、甲基化等)来自肿瘤基因组的DNA片段。CtDNA的主要来源包括:1.来自坏死的肿瘤细胞 2.来自凋亡的肿瘤细胞 3.循环肿瘤细胞 4.来自肿瘤细胞分泌的外排体。

(资料来源 公共资料)

cfDNA最成熟的应用是NIPT(无创产前基因检测),抽取孕妇静脉血分析胎儿游离的片段DNA,判断胎儿患唐氏综合征(21、18、13三体综合征)的概率。已经是国内常见的优生优育筛查手段。

对ctDNA的分析包括定性和定量的分析,其中定性分析包括检测基因突变、缺失、插入、融合、重排、拷贝数变异、甲基化、微卫星不稳定(MSI)和杂合性缺失(LOH)等,定量分析就是计算ctDNA在血液中实时的含量,定性和定量均可反应肿瘤的存在和严重程度。

理论上说,一个细胞含有约6~7pg的DNA,1ml血能提取10ng游离DNA,相当于来自约2000~3000个凋亡细胞的DNA量,但是一般情况下只占整个循环DNA的1%,甚至0.01%。因此,这对DNA的检测技术提出了比较高的要求。目前国内外均没有成熟产品,主要有两个方向:一是应用测序技术直接获取ctDNA序列信息,另外利用DNA扩增技术(PCR)检测包含特定序列的ctDNA的浓度。

ctDNA的技术发展可以预测向着高精度和高通量的方向发展。NGS由于其价格因素,未来还是用于研发,所以最新的研究都集中在富集靶向DNA,将富集后的DNA做深度测序可以大幅度降低成本,但是如何高效准确的富集目的DNA序列仍旧是ctDNA检测的瓶颈。所以还是处于前期发展阶段,离真正走向临床还有一段距离要走。

3.外泌体

(资料来源 公共资料)

外泌体(exosome)是细胞分泌出的小泡,小泡中包含蛋白质、DNA、信使RNA以及一些非编码RNA,是细胞之间沟通的载体,研究发现这些外泌体与肿瘤的发生、发展、转移以及抗药性具有一定的相关性。肿瘤细胞以这些小泡为载体帮助其逃过免疫系统的监视,这些小泡一方面给肿瘤细胞的转移指引方向,另一方面也创造适合肿瘤生长的微环境。

外泌体携带的信息多样化。其中的蛋白质和核酸,均可用于癌症的早诊、复发监测、抗药性监测等相关方面的分析。而且外泌体在数量上多于CTC,更容易富集,在形式上分泌小泡能够有效保护核酸类物质,克服了ctDNA在血液中易降解的问题,在临床应用上有广泛前景。

但是外泌体的研究尚处于临床早期,参与公司较少。

液体活检的技术比较

液体活检的市场现状

癌症液体活检作为基因测序产业下的一个细分领域,与基因测序有着非常相似的产业链模式。现有基因测序产业链分为上游仪器与耗材生产销售企业,中游检测服务提供企业,以及下游数据分析企业,由于单纯提供测序服务技术门槛不高、竞争激烈,导至中游测序服务企业利润微博。故国内大多数有能力的测序服务公司都自行提供结果分析服务,在肿瘤基因检测领域更甚。基因测序公司提供的肿瘤检测报告几乎都会提供相关的基因突变位点分析,供医生参考,因此,肿瘤液体活检产业链可以划分为上游器械耗材企业和中下游监测分析企业。

上游企业的核心竞争力是技术。提供核心技术的CTC分析仪、数字PCR仪、二代测序仪及配合使用的试剂盒关键技术掌握在国外几个公司手里,而且技术壁垒较高,专利保护严格,这几个国外大公司相当于垄断瓜分大部分市场。在国内基因测序行业中,国外仪器提供商的议价能力很强,为摆脱这种影响,部分国内公司奋发图强,尝试自主研发仪器耗材或者通过重组并购上游企业。已有几家国内公司通过并购实现二代测序仪的生产。但在比拼核心技术方面,国内“山寨版”性能与同功能的国外版性能有不小的差距,而且国内产品同质化严重,竞争激烈。

目国内的肿瘤液体活检也绑上了火箭般的速度发展。据不完全统计,自2012年以来成立做二代测序的公司都达到了200多家,而开展肿瘤液体活检多数采用二代测序技术对ctDNA进行分析。所以液体活检初期发展阶段,在肿瘤组织活检市场上有强势销售地位的公司如若紧跟CTC、ctDNA的潮流,发挥原有市场的作用,对其进行部分产品替代,即可快速抢占液体活检市场份额。即谁有渠道进入医院就能占山为王。

中下游企业的竞争点除了销售渠道,就剩下数据解读分析能力了。样本量越大、信息越全面来源数据越可靠的数据库必定更受市场青睐。国内的基因测序公司都在积极积累自有数据库并优化基因数据的解读分析能力,但都没有形成绝对优势,行业标准也有待建立。

液体活检的审批制度

在美国的医疗器械拿到临床准入有“双通道制”,第一是可以通过FDA认证,拿到临床准入,产品可以在市场上推广和销售;二是获得CLIA认证的实验室,可以实现临床实验室的消费级和科研应用。CLIA实验室能够根据市场的现实需求,快速地开发实验室自建项目,并通过在临床上的应用给与可靠的临床指导。CLIA认证解决了基础研究和临床应用之间低效率转化甚至脱节的问题,对转化医学和研究成果转化有非常重要的意义。美国大部分液态活检公司都是走CLIA认证而非FDA认证。国内也借鉴这种方式来规范基因检测公司的竞争。

国内的基于基因检测的液态活检项目进入临床也实行双重监管,所有仪器设备,试剂归CFDA报批管理,临床实验室归属卫计委这与美国CLIA认证制度类似,即要求试点单位内部有严格的质量控制,并且相关工作人员需经培训合格上岗,则不受CFDA对仪器和试剂的注册限制。未来ctDNA的发展将会严重依赖渠道资源及疾病样本资源,且CFDA对产品临床资质的管理也将越来越严格,未来 ctDNA公司最可能的业务模式为:

①国家批准的临床应用试点单位自行进行临床实验,类似于美国CLIA实验室;

②不具有试点资格的企业通过与医院合作,获取医院外包服务资质,但以科研服务为主;

③不具有试点资格的企业通过与医院合作,自行进行诊断试剂盒报批,并把产品投向医院。

值得注意的是,目前获得批准的临床试点单位数量较少,对应的样本量也受限,在大量ctDNA公司激烈竞争市场蛋糕的情况下,获得入场券、保证渠道及样本优势将会非常关键。

所以,技术、渠道资源在ctDNA领域依然缺一不可。

国家政策支持

从精准医疗概念的提出,国家就制定了一系列战略计划积极鼓励以DNA测序为基础的精准医疗。2015年3月科技部召开国家首次精准医疗战略专家会议,提出在2030年以前投入600亿元用于精准医疗。同月卫计委发布《国家卫生计生委医政医管局关于肿瘤诊断与治疗项目高通量基因测序技术临床应用试点工作的通知》,包括14家医疗机构和6家第三方检验实验室。另外发布以肿瘤个体化治疗、药物代谢酶及作用靶点基因检测的技术指南,旨在规范化推广相关技术。2016年4月国家发展改革委员会下发了《关于第一批基因检测技术应用示范中心建设方案的复函》正式批复27个省市发改委关于基因检测技术应用示范中心的建设方案,从审批进度来看,未来示范单位的审批已经逐渐放开。这一系列政策的出台显示出政府对肿瘤基因测序从资金到监管的全方位支持,也奠定了肿瘤基因测序的高端发展路线。

液体活检现有产品

美国市场上的产品

1.CellSearch系统

美国FDA在2004年、2007年和2008年分别批准CellSearch系统用于转移性乳腺癌、结直肠癌与前列腺的预后评估、无进展生存期和总生存期的预测,我国CFDA在2012年批准Cell Search系统用于转移性乳腺癌的预后评估。这是唯一一款通过FDA认证的仪器。

2.Epi proColon 试剂盒

2016年4月 美国FDA批准了Epigenomics公司以血液为基础筛查大肠癌的Epi proColon技术。EpiproColon是针对结直肠癌的非侵入性血液诊断测试、Septin9基因甲基化检测试剂盒。可以检测出75%的癌症,特异性达97.5%,极有潜力成为中国建立和扩大结直肠癌筛查的重要工具。由于该项筛查基于血液样本,简便易行,可以使得更多的受试者参与到结直肠癌筛查工作,为减少晚期癌症病例、降低治疗成本提供支撑。

3.cobas FGFR突变试剂盒v2

这是由罗氏(Roche)研制的用于抗癌药特罗凯的伴随诊断试剂盒。采用cobaseGFR Mutation Test v2对患者血液样本中存在的特定NSCLC突变(外显子19删除或外显子21[L858R]置换突变)进行检测,将帮助鉴别哪些患者可能从特罗凯 (Tarceva)治疗中受益。然而,如果在血液样本中未检测到这类突变,则应该开展肿瘤活检确定肿瘤组织中是否存在这类NSCLC突变。如果血液检测得 到阳性结果,则能够使病情非常严重或无法提供肿瘤样本用于EGFR检测的患者群体受益。

国内市场上的产品

国内除了批准杨森诊断公司(Jassen Diagnostics)的cellSearch外,还有两家公司通过审批。但是目前在华的cellSearch遭遇“停产停售”,究其原因,它作为一代技术产品,cellSearch存在低灵敏度、缺乏下游CTC分子特征检测以及相对高的生产成本等缺陷。加上CellSearch不仅抗体捕获方式局限性大,而且无法实现活细胞捕获并进行后续基因检测以及用药指导等;在实际临床应用中循环肿瘤细胞也就是CTC总共有15个分型,它只能检测到其中一个型别,漏检率也很高。

1.Cytoplo Rare 格诺思博公司的叶酸受体阳性CTC 检测试剂盒

其检测的叶酸受体在许多上皮源性和非上皮源性恶性肿瘤细胞上表达。通过免疫磁珠负向筛选血液中稀有的肿瘤细胞,然后利用靶向荧光定量PCR 检测富集后的肿瘤细胞。目前该产品主要用来检测腹部小结节与团块辅助诊断,肺癌术后复发检测和肺癌化疗疗效评估。

胸部CT是诊断早期肺癌不可或缺的检测手段,但仅仅胸部CT是不够的,新的肿瘤标志物检测——叶酸受体阳性循环肿瘤细胞(CTC)检测,是早期肺癌诊断划时代的进步。90%以上的早期肺癌可以治疗,且治疗率高。随着早期肺癌的发现率提高,病人的生存率也会提升。早检测、早诊断,才能早治疗。单纯依靠胸部CT诊断早期肺癌的特异性仅为65%左右,联合胸部CT可将疑似肺癌的肺部小结节患者的诊断特异性提高达95%左右,更有效地辅助诊疗专家进行判定。目前国内唯一经国家食品药品监督管理局(简称CFDA)批准应用于临床的首个肺癌循环肿瘤细胞检测——叶酸受体阳性CTC检测试剂盒,是3倍敏感度的新一代肿瘤标志物,胸部CT检测的黄金搭档。叶酸受体阳性循环肿瘤细胞检测试剂盒可有效地应用于肺癌患者的病情评估(包括辅助诊断肿瘤负荷评价、疗效评估、病情监测等),从而帮助临床医生做出最确切的诊疗决策。

据悉,CTC检测适宜肺癌高危人群早期筛查。其年龄段为55-74岁;吸烟指数>200支/年;年龄大于50岁且含有以下危险因素之一:有肿瘤家族史,既往有慢性阻塞性肺病、肺纤维化、肺结核病史,及矽肺等职业病接触史。目前,全国已有20000例患者接受CTC检测。

目前叶酸受体作为肿瘤靶点在核医学显像诊断肿瘤治疗方面已受到广泛应用。多中心大规模临床试验结果表明,本试剂盒对肺癌检测的灵敏度为80.2%和特异性为88.2%;作为胸部CT重要辅助手段, CTC是早期肺癌诊断筛查的首选血液标志物。

2.CTC 染色试剂盒

友芝友公司通过CFDA 认证的是其独特的CTC 染色试剂盒,该试剂盒与公司自主研发的循环肿瘤细胞捕获仪(CTC-Biopsy?)共同使用,来检测病人外周血中CTCs 的存在以及数量多少,帮助临床医生评价肿瘤患者的病情进展,指导其及早制定进一步的诊疗措施,为患者提供最佳治疗方案。

CTCBIOPSY?是一种自动化的CTCs检测设备,通过使用创新工艺的高分子材料微孔滤膜过滤装置,结合先进的机械、电子、流控等技术能快速将外周血中的CTCs从正常血液细胞中分离及富集,并利用专利技术(20121****58.4)进行染色鉴定。该仪器突破了市面上现有的CTCs检测技术依赖于特定的细胞表面标记物这一局限,利用不同细胞的物理和形态学差异进行分离染色,提供了直观可靠并且可随时复检的检测结果。

3. 人类EGFR基因突变检测试剂盒(多重荧光PCR法)

2018年1月19日,中国食品药品监督管理总局(CFDA)通过创新医疗器械特别审批通道,批准艾德生物的Super-ARMS?EGFR基因突变检测试剂盒,用于临床检测晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者血液ctDNA中EGFR基因突变状态,筛选适合接受一代至三代EGFR靶向药物治疗的患者。这是我国首个以伴随诊断试剂标准获批上市的ctDNA检测试剂盒,将开启肿瘤液体活检的新里程!

液体活检的临床应用方向

液体活检的实际临床应用可以用下图两个例子来说明,资料搜集自2015年第十九届全国临床肿瘤学大会 CSCO。分别是直肠癌和肺癌早期综合检测及预防案例。

直肠癌早期综合检测及预防案例

资料来源 2015 CSCO

肺癌早期综合检测及预防案例

资料来源 2015 CSCO

1.  辅助肿瘤的分期分级。

血液系统是肿瘤转移的重要途径,对每一时期的CTC含量和ctDNA突变情况跟踪监测有助于医生判断患者的肿瘤进展。患者的接受度也较高。

2.  预后评估。

已在多种肿瘤中发现CTC数目与预后密切相关,如果治疗效果好,CTC数量将会明显减少;效果不好,CTC数量变化很小。通过检测血液中CTC含量可以直接判断治疗效果,制定后续相应治疗方案。

3.  精准用药。

相同癌症个体差异较大,不同的基因突变可能产生不同的药物耐受,传统方式对于基因突变是利用肿瘤组织活检或者术中取得的组织标本进行检测。有多项研究表明ctDNA中的突变与肿瘤组织突变具有高度相似性,对血液中ctDNA的分析可以帮助医生判断病人肿瘤的突变类型,制定用药方案。

现状与展望

2016年3月《第13届中国肺癌高峰论坛会议》专家共识中也提到了关于液体活检:

(1)本次颁布的共识,首先将共识的级别进行了分类,因为液体活检属于新生事物,在许多判断上全球也没有统一的标准,因此首先将共识级别进行分类,为未来共识的进一步升级奠定了基础;

(2)共识二将液体活检范围扩大到了CTC、ctDNA和外泌体。随着免疫治疗对人群精准治疗的需求,未来相信针对肿瘤特异性免疫细胞和相关基因组序列特征的检测,用以展开免疫治疗疗效的评估会纳入共识二的更新版本中;

(3)共识三提到NGS的优势在于检测多个基因变异,随着一些靶点的复杂变异形式出现,期待未来的共识会从描述靶点转为描述变异位点,单个变异位点可能使用传统的检测方式更加合适,而即使是单靶点遇到复杂变异形式(如无热点突变),使用NGS更加合适;

(4)共识四提到NGS亦可用于研究探索,是其一个巨大优势,相信未来结合其他液体活检技术探索临床预后和监测疗效也会写进共识;

(5)共识五非常全面的关注到了早期筛查和术后复发监测,且提到目前无论是CTC还是ctDNA用于早期筛查都都仅限于科研探索。由于技术的限制,目前的确存在证据不足问题。随着时间进步,相信在2-3年内,不仅新的检测技术会纳入到共识五中,且应用也会进入临床实践级别;

(6)共识六专家在2A级别共识了NGS检测要平衡患者利益、伦理和科学探索之间的关系,这是目前精准医疗的一个重要特点,每个患者都是数据点,每个数据点都可能通过科学探索贡献医学和临床,因此平衡好三者关系是推动精准医疗良性发展的重要基础。

任何技术的临床应用转化都会经历三个阶段:1.技术性能指标的确认;2.临床应用可行性的评估;3.临床产品的转化及落地。现阶段,液体活检技术整体还处于第一阶段到第二阶段的过渡中。液体活检的内容包含cfDNA、CTC和外泌体,但其实技术成熟度、应用广泛性、法规支持等方面有很大差异,目前在临床实际应用中,ctDNA仍是目前最常用的液体活检。而且,不论是NGS还是ARMS-PCR,目前应用较多的还是针对明确已知的体细胞突变进行靶向药物治疗的指导。对于多线治疗失败后无法取组织的患者进行液体活检对于探索耐药机制,进行疗效监测。NGS相比传统方法有巨大优势。但是在技术尚未完善和标准化之前,野蛮生长的产业也许会带来区域性的失控。

液体活检走向临床需要解决的问题

1. 技术层面

一方面,CTC和ctDNA检测手段有待进一步提高。CTCs仅少量存在于外周血,且异质性很大,所以CTC的分离技术还面临着很多挑战,目前尚未找到特异的CTCs的表面标志物,所以依赖表面标志物的分离策略难以避免假阴性的出现,多种生物、物理技术被用来分离CTCs,使得CTCs的得率有了很大的提升,但是不同技术的原理不同,导至分离得到的细胞也各异,对CTCs的认识还处于盲人摸象的阶段,改进和规范化CTCs的分离技术显得至关重要。目前ctDNA检测常用驱动基因的检测,如外周血EGFR突变检测,尽管具有高的特异性,但是敏感性徘徊于50%~70%左右,成为ctDNA检测临床应用的瓶颈。

另一方面,基因突变、表观遗传学变化和基因差异表达是个体化诊疗的主要检测目标。对应的检测技术包括等位基因特异PCR、甲基特异PCR,芯片技术和NGS;其原理和技术参数均有不同。在临床应用中,只有很好的将样本类型与相关检测技术相匹配才能获得最优化的临床产品。满足可并行检测体细胞基因单一位点突变、基因扩增和融合等多种突变类型,降低样本用量。综合分析当前常用技术不难发现,真正符合这一要求的技术并不多,如常用的等位基因特异PCR技术灵敏度在1~10%左右,可基本满足肿瘤组织基因检测的要求,但在基因突变丰度如此低的液体活检样本面前却显得束手无策;ddPCR技术灵敏度可以达到0.1‰,可以用于低丰度基因突变检测,并已经成功应用于血浆EGFR检测。但ddPCR只能对已知突变位点进行检测,且不适用于融合基因。相比之下,NGS作为高通量的检测技术优势就显得非常明显;通过不断的优化,已经出现灵敏度达到万分之一的NGS检测试剂盒。而且NGS可以同时检测多种基因突变类型,包括体细胞突变、基因扩增和融合,可以对突变丰度低到0.02%的基因进行检测,且特意性达到96%,因此非常适合对液体活检进行基因检测。

第三,CTC和ctDNA的诊断价值还需要更多的研究去验证。目前,CTC在临床上的使用还局限在术后或晚期病人计量外周血中CTCs的数量,预测预后,CTCs在早期患者中的研究很少,所以CTCs能否用于实体瘤早期诊断还不明确;CTCs表现出很大的异质性,经历了EMT的CTCs,它的表型和基因型是否能准确复制原发肿瘤,如何通过对CTCs的特点分析来指导个体化治疗还有待进一步研究。同样,明确EGFR-TKIs治疗过程中ctDNA中敏感和耐药基因的动态变化规律还需要更多的临床数据; ctDNA是否能用于癌症筛查还需要解决以下疑问:首先,增加检出灵敏性的同时也增加了基因杂音的干扰,从而导至了假阳性的增加;其次,不是所有的癌症都与离散的和一致的早期基因突变有关,很多癌症在疾病的任何阶段以意想不到的方式产生多种突变;此外,不是所有的肿瘤都会以相同的方式向血液中释放ctDNA;最重要的是,任何新的诊断检测必须经历临床验证,这是常规获批的必要步骤。

2.医学伦理层面

尚不成熟的技术推向市场带给大众的是恐慌多于福祉。近年来,肺癌的流行病学谱已发生了迁移,不吸烟、年轻、女性患者比例逐年增高。原来单纯以年龄和吸烟状态作为危险因素定义的依据远远不够。其次是如何取得早筛和过度诊断治疗的平衡。如果我们穷尽各种检测手段,仍然没有发现可见肿瘤,是否需要对这部分人群进行后续的随访复查?筛查本身的并发症,患者的精神忧虑和经济负担又如何衡量?

综合来看,液态活检应用前景广阔,但是现阶段更多处于科研探索阶段,亟待大规模的临床研究验证。液体活检可以作为组织活检的补充。能应用到临床上必须经过反复确认,并且是CFDA批准的试剂盒,必须严格区分临床应用和临床研究,对患者的安全负责。对于液态活检产品灵敏度和特异性是最关键要考虑的因素。NGS将会得到广泛应用,但是对数据的有效性分析将是一个不小的挑战,对数据的解读直接影响对患者预后判断,需要进一步提高NGS数据分析。

ctDNA液体活检里程碑

2018年1月19日,中国食品药品监督管理总局(CFDA)通过创新医疗器械特别审批通道,批准艾德生物的Super-ARMS?EGFR基因突变检测试剂盒,这是中国首个以伴随诊断试剂标准审评的ctDNA


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