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盘点肿瘤治疗靶标新进展!

  1. 新靶标
  2. 肿瘤治疗

来源:本站原创 2018-02-21 08:50

2018年2月21日讯 /生物谷BIOON /——癌症目前已经是仅次于心脑血管疾病的人类第二大死因,为人们健康福利和社会经济发展带来了严重的负担,克服癌症是近数十年来人们努力追求的目标之一。癌症治疗靶点则是治疗癌症的基础,也是癌症精准治疗的基石。在此小编为大家盘点了近期关于癌症治疗靶点的研究进展。接下来就让我们一起看看科学家们又发现了什么新的癌症治疗靶标呢?【1】Cell:鉴定出早期肺癌的免疫治疗

2018年2月21日讯 /生物谷BIOON /——癌症目前已经是仅次于心脑血管疾病的人类第二大死因,为人们健康福利和社会经济发展带来了严重的负担,克服癌症是近数十年来人们努力追求的目标之一。癌症治疗靶点则是治疗癌症的基础,也是癌症精准治疗的基石。在此小编为大家盘点了近期关于癌症治疗靶点的研究进展。接下来就让我们一起看看科学家们又发现了什么新的癌症治疗靶标呢?

【1】Cell:鉴定出早期肺癌的免疫治疗靶标

DOI:10.1016/j.cell.2017.04.014


免疫疗法已在晚期肺癌患者中取得显著的疗效。如今,在一项新的研究中,来自美国西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)等研究机构的研究人员发现免疫疗法在治疗新确诊的肺癌患者中也有巨大的希望,在这种致命性的疾病有机会站稳脚跟之前阻止它,从而提供一种潜在的治愈方法。相关研究结果于近日发表在Cell期刊上,论文标题为“Innate Immune Landscape in Early Lung Adenocarcinoma by Paired Single-Cell Analyses”。

西奈山伊坎医学院蒂施癌症研究所(Tisch Cancer Institute)的研究人员发现在允许免疫疗法让一些晚期肺癌患者病情好转的免疫细胞当中,一些相同的免疫细胞在这种疾病刚站稳脚跟时也是存在的。论文通信作者、蒂施癌症研究所肿瘤科学教授、主任医师(血液学与内科肿瘤学)Miriam Merad博士说,在此之前,人们对早期肺癌中的免疫反应知之甚少。

当肺癌患者接受外科手术移除癌变病灶时,Merad博士及其团队获得这些患者的肺瘤样品、周围的健康肺组织样品以及血液样品,并且立即在细胞水平上分析这些样品,从而绘制存在的免疫系统组分图谱。Merad团队设计出一种条形码方法:给每个样品中的细胞附着一种不同的金属同位素,从而允许将这些样品汇集在一起以便对来自这三种组织类型的细胞同时进行分析。他们将这种条形码方法与多尺度免疫分析(multiscale immune profiling)结合在一起,从而绘制出完整的免疫细胞图谱,以便寻找肿瘤驱动的变化。这些变化将容易受到靶向免疫疗法的影响。

对这些样品的分析结果表明I期肺癌病灶已存在免疫系统组分,这些组分可能破坏抗肿瘤T细胞抵抗癌症的能力。这些单细胞分析结果史无前例地详细揭示出肿瘤驱动的免疫变化,从而提供一种强大的工具在未来开发新的免疫疗法,如免疫检查点抑制剂,特别是那些靶向让癌症免受免疫系统伤害的PD-1和PD-L1蛋白的免疫检查点抑制剂;经证实这些免疫检查点抑制剂在治疗晚期癌症中已表现出巨大的希望。

Merad博士说,“免疫疗法主要用于治疗晚期或转移性肺癌,但是它在治疗早期肿瘤中的益处仍是未知的。早期肺癌的标准治疗通常是利用外科手术切除病灶,有时还伴随着化疗和放疗。我们的研究揭示出早期肺部病灶大量地浸润着很多不同的免疫细胞,这提示着免疫疗法也可能用于治疗极其早期的病灶,并且潜在地开发出一种治愈方法,从而在癌症真正地在肺部站稳脚跟之前阻止它。”

【2】Nature:可视化观察黑色素瘤早期转移,鉴定出一种新的治疗靶标

DOI:10.1038/nature22977

皮肤黑色素瘤(cutaneous melanoma)是一种最为致命性的皮肤癌。对它的早期检测是特别重要的。当具有仅仅1毫米的厚度时,这种肿瘤可能开始扩散,并且发送它的细胞在其他的器官中定植。当这种情形发生时,预后通常是较差的。治疗(特别是免疫疗法)已取得相当大的改善,但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解决的重要问题之一是黑色素瘤如何获得这种内在的转移潜力。如今,在一项新的研究中,来自西班牙国家癌症研究中心(Spanish National Cancer Research Centre, CNIO)等研究机构的研究人员利用他们开发出的一种新的成像技术,首次能够在小鼠体内追踪黑色素瘤进展的早期阶段,从而能够详细地研究这个过程,并且鉴定出一种潜在新的药物靶标。相关研究结果发表在Nature期刊上,论文标题为“Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine”。论文通信作者为CNIO研究员Marisol Soengas。

这篇论文的新颖之处之一是开发MetAlert黑色素瘤模型。这些研究人员开发出不用外科手术或者其他的干预措施就能够揭示出黑色素瘤如何在全身发挥作用(即便在转移发生之前)的小鼠模型。这种成像策略建立在CNIO研究员Sagrario Ortega团队利用基因修饰获得当淋巴管遭受致病性激活时会发光(生物发光)的小鼠之上。Ortega说,“这些生物发光小鼠适合用于研究黑色素瘤,这是因为淋巴管形成是这种癌症扩散的初始步骤之一。”

利用MetAlert黑色素瘤模型,这些研究人员检测到黑色素瘤为了产生它们自己的扩散途径很早就激活的机制,这种扩散部分上是通过淋巴管进行的。一段时间以来,有人已猜测在扩散之前,黑色素瘤在它们即将定植的器官中做好准备。据认为,这个过程涉及首先激活这种肿瘤中的淋巴管随后在附近的淋巴结中激活前哨淋巴结,以便到达更远的器官。然而,移除前哨淋巴结并不会阻止肿瘤细胞转移到其他的器官,这表明在这种模型中,某种东西缺乏了。

再次,利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型,这些研究人员证实MIDKINE在黑色素瘤转移中发挥着一种不可或缺的作用,它的激活确定着这种肿瘤在全身扩散的能力。此外,他们描述了一套介导这个过程的完整信号。为了这个目的,他们构建出在皮肤上整合着人肿瘤样品的MetAlert化身小鼠模型。他们也构建出再现人黑色素瘤特征性突变的MetAlert小鼠突变体模型。

在小鼠模型中开展这些实验之后,这些研究人员想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中发挥着多大的重要性。通过与皮肤病学专家和病理学专家合作,他们在良性病变(痣)和不同发育阶段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表达。这一实验证实淋巴结中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的预后;这一发现将导致人们利用MIDKINE作为一种潜在的侵袭性生物标志物。再者,他们在动物模型中发现当MIDKINE受到抑制时,黑色素瘤转移也遭受阻断。

【3】Nature:揭示出新的脑癌药物靶标

doi:10.1038/nature23000


在一项新的研究中,来自美国凯斯西储大学医学院和克利夫兰诊所等研究机构的研究人员设计出一种方法来筛选脑瘤细胞和鉴定被其他方法遗漏的潜在药物靶标。他们成功地利用他们的技术发现胶质母细胞瘤(glioblastoma)的一个癌基因(即基因JMJD6),当它遭受阻断时,会延长小鼠存活率。相关研究结果发表在Nature期刊上,论文标题为“Transcription elongation factors represent in vivo cancer dependencies in glioblastoma”。论文通信作者为克利夫兰诊所勒纳研究所研究员Jeremy Rich博士和凯斯西储大学医学院遗传学与基因组科学副教授Paul Tesar博士。

这些研究人员将源自病人的胶质母细胞瘤细胞移植到小鼠体内,随后测量了生长中的脑瘤内的基因活性。他们将这种基因活性与在体外实验室培养皿内生长的癌细胞中的基因活性进行比较。他们发现55个基因是这些癌细胞在运转的大脑内生长所必需的,但是不是在实验室培养皿中生长所必需的。

这种高通量筛选技术揭示出胶质母细胞瘤的新弱点,药物开发者能够开发药物靶向这些弱点。在鉴定出的55个基因当中,12个基因都与单个过程---癌细胞如何对应激作出反应---相关联。这些研究人员在移植的肿瘤中阻断其中的一个应激基因,结果这些小鼠存活得更长。但是在实验室培养皿中,阻断这个基因并不会改变胶质母细胞瘤细胞生长或存活。

Miller说,“我们的研究发现在自然环境中,肿瘤细胞对抑制它们的应激反应机制更加敏感。当前的化疗药物都靶向正在增殖或分裂的细胞。我们的发现提示着相比于靶向细胞增殖,靶向这种应激反应可能更善于延缓肿瘤生长。这为药物开发开辟一种新的途径。”

【4】Nature:利用体内CRISPR-Cas9筛选技术发现新的药物靶标来增强癌症免疫疗法

DOI:10.1038/nature23270


在一项新的研究中,来自美国达纳-法伯癌症研究所和波士顿儿童医院癌症与血液疾病中心等研究机构的研究人员开发出一种新的筛查方法,即利用CRISPR-Cas9基因组编辑技术在小鼠体内测试上千个肿瘤基因的功能。他们利用这种方法揭示出新的药物靶标,从而可能潜在地改进PD-1检查点抑制剂(一类新的有前景的癌症免疫疗法)的疗效。相关研究结果发表在Nature期刊上,论文标题为“In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target”。论文通信作者为小儿科肿瘤学家W. Nick Haining博士。

这些研究人员报道剔除肿瘤细胞中的Ptpn2基因会使得它们对PD-1检查点抑制剂更加敏感。这些抑制剂释放免疫细胞上的“车闸”,使得它们能够发现和摧毁和癌细胞。

为了广撒网,论文第一作者、Haining实验室研究生Robert Manguso设计出一种基因筛选系统来鉴定癌细胞用来躲避免疫攻击的基因。他利用CRISPR-Cas9系统性地敲除黑色素瘤(一种皮肤癌)细胞表达的2368个基因。CRISPR-Cas9像一把分子剪刀那样发挥作用,在遗传密码的特定位点准确地切割DNA。Manguso随后能够鉴定出哪些基因当被剔除时会使得这些癌细胞对PD-1阻断更加敏感。

Manguso先是对黑色素瘤细胞进行基因改造,使得它们所有都含有Cas9,即作为CRISPR编辑系统一部分的“切割”酶。随后,通过使用一种病毒运送工具,他利用不同的“单向导RNA(sgRNA)”对每个癌细胞进行编程。通过与Cas9酶一起使用,这些sgRNA能够清除2368个不同的基因。

通过注射这些肿瘤细胞到小鼠体内和利用PD-1检查点抑制剂治疗这些小鼠,Manguso随后能够统计哪些接受编程的肿瘤细胞存活下来。那些死掉的肿瘤细胞因发生基因缺失而对PD-1阻断敏感。 利用这种方法,Manguso和Haining首次证实了已知的两种免疫逃避基因(PD-L1和CD47)的作用,靶向它们的抑制剂药物已用于临床试验中。他们随后发现许多新的免疫逃避基因,如果通过治疗手段加以抑制,就能够改进PD-1癌症免疫疗法。特别令人关注的是,其中的一个新发现的基因是Ptpn2。

Haining说,“Ptpn2通常会抑制让癌细胞窒息的免疫信号通路。剔除Ptpn2会激活这些免疫信号通路,使得肿瘤细胞生长得更慢,而且当遭受免疫攻击时更容易死掉。”

【5】Cell:首次构建出人癌基因依赖图谱,有助鉴定出潜在新的治疗靶标

DOI:10.1016/j.cell.2017.06.010


在一项新的研究中,来自美国哈佛大学-麻省理工学院布罗德研究所(以下称布罗德研究所)和达纳-法伯癌症研究所的研究人员构建出肿瘤细胞存活所依赖的基因的综合图谱。相关研究结果发表在Cell期刊上,论文标题为“Defining a Cancer Dependency Map”。

这项研究人员研究了代表着20多种癌症的500多种不同的人癌细胞系。这些癌细胞系是科学家们能够在实验室中持续培养的细胞,而且他们研究了关闭上千个基因的影响。他们发现这些癌细胞存活所依赖的769个基因。

尽管这些基因当中的大多数对特定癌症是特异性的,但是大约10%的基因在几种癌症中发现到。这提示着这些核心基因可能在多种癌症中发挥着重要的作用。尽管这些研究人员采用大量的癌细胞系作为实验对象,但是他们和其他的研究人员强调还需开展更大的追踪研究来构建完整的图谱。

这些研究人员也发现预测这种依赖性的最好方法就是研究基因活性模式,而不是着重关注单个基因是否存在缺陷。这一发现是令人吃惊的。Workman说,这些基因活性模式可能被用来鉴定可能从基于肿瘤遗传特征开展的靶标疗法中获益的患者。

【6】Nature:利用CRISPR-Cas9鉴定出AML白血病的新药物靶标---METTL3

DOI:10.1038/nature24678


急性骨髓性白血病(AML)是一种侵袭性的血癌,会影响所有年龄段的人,通常需要数月的强化化疗和长时间的住院。它的形成过程是骨髓中的异常细胞将健康的细胞挤出,进而导致危及生命的感染和出血。几十年来,主流的AML治疗方法一直保持不变,但是每三名患者中只有不到一人能够在这种癌症中存活下来。

为了鉴定出治疗AML的潜在新方法,来自英国韦尔科姆基金会桑格研究所、剑桥大学格登研究所等研究机构的研究人员在一项新的研究中,利用CRISPR-Cas9基因编辑技术筛选AML细胞的弱点。他们构建出携带着在人AML细胞中可能需要加以靶向的基因发生突变的小鼠白血病细胞,并且系统性地测试每个基因,以便发现哪些基因是AML细胞存活所必需的。

这些研究人员最终筛选到46个潜在的候选基因,它们中的多数产生能够修饰RNA的蛋白。在这些基因当中,METTL3是具有最强影响的基因之一。他们发现尽管METTL3是AML细胞存活所必需的,但是它并不是健康的血细胞所必需的,这就使得它成为一种不错的潜在药物靶标。相关研究结构于2017年11月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Promoter-bound METTL3 maintains myeloid leukaemia by m6A-dependent translation control”。

为了让蛋白在细胞中产生,DNA先经转录产生信使RNA(mRNA),随后mRNA经翻译产生细胞所需的蛋白。然而对mRNA进行修饰能够控制蛋白是否会产生。这就是最近发现的一种基因调节方式:RNA编辑。

在发现METTL3是一种潜在的药物靶标之后,这些研究人员研究了它的作用机制。他们发现METTL3蛋白结合到126个不同的基因(包括AML细胞存活所必需的几个基因)的启动子上。随后,当mRNA产生时,METTL3蛋白将甲基基团添加到这些mRNA的中间部分,这种现象是之前没有观察到的。

这些研究人员发现这些位于中间部分的甲基增加这些mRNA翻译为蛋白的能力。他们随后证实当METTL3受到抑制时,没有甲基添加到mRNA上,因而这就会阻止AML细胞产生它们必需的蛋白,这样它们就开始死掉。

论文共同第一作者Konstantinos Tzelepis博士说,“这项研究揭示了AML中的一种全新的基因调节机制,该机制通过RNA修饰运行着。我们发现抑制METTL3的甲基转移酶活性会阻止这种白血病所需的一整套蛋白表达。这种机制表明抑制甲基化的药物可能有效地抵抗AML,而且并不影响正常的细胞。”

【7】Cell:新方法有望鉴定出免疫治疗靶标

DOI:10.1016/j.cell.2017.11.043


在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员和他们的同事们开发出一种方法来鉴定出依赖于人体免疫系统的癌症疗法的潜在靶标。相关研究结果于2017年12月21日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Antigen Identification for Orphan T Cell Receptors Expressed on Tumor-Infiltrating Lymphocytes”。论文通信作者是斯坦福大学医学院分子与细胞生理学教授Christopher Garcia博士。论文第一作者是斯坦福大学医学院研究生Marvin Gee和博士后研究员Arnold Han博士。

这些研究人员利用Garcia实验室多年来开展的结构和蛋白工程研究,更好地理解免疫系统如何“看到”抗原。基于这些知识,他们开发出一种鉴定出它们的技术。更重要的是,这种技术能够被用来鉴定出与其他的免疫疗法相关的潜在抗原,比如那些抵抗自身免疫疾病或传染病的抗原。

一种被称为T细胞的免疫细胞在体内巡逻以便寻找造成伤害的外来入侵者或发生突变的细胞。T细胞表面上的受体(即T细胞受体)特异性地结合到肿瘤细胞或其他的有害细胞的一种或多种抗原上。当一种T细胞受体发现与它特异性结合的抗原时,这种抗原作为T细胞杀死不健康的细胞的分子指令发挥作用。但是鉴于匹配的受体-抗原是很难通过实验获得,很多受体仍然未被鉴定出。它们被称作孤儿受体(orphan receptor)。

Garcia和他的同事们开发的这种筛选方法从两种资源中获取数据:在结肠癌肿瘤中发现的孤儿T细胞受体;巨大的白细胞抗原序列库。利用酵母作为一种载体,Garcia团队扫描了大约4亿个这些抗原序列以便寻找所有可能与20种来自结肠癌组织样品的孤儿受体相匹配的抗原序列。在这20种受体中,有4种受体存在匹配的抗原序列。

这些受体受到基因型的限制,仅结合到与基因型相匹配的抗原上。Garcia说,鉴于这一点和抗原可能存在着巨大的变异性,找到匹配的受体-抗原“有点像彩票中奖。增加匹配成功的几率是增加这些实验通量的关键,这有点像是将更多的硬币投入到投币机中。”

在初步的筛选之后,这些研究人员对这四种结合着抗原的受体进行测序,并运行算法,从而最终发现人抗原的正确身份。利用这种技术,他们在这种基于酵母的文库中,毫无偏差地鉴定出这四种受体结合的两种人抗原。

Garcia说,人们对T细胞“看到”和攻击肿瘤中的最为重要的抗原类型存在着争议。目前流行的观点是T细胞受体与新抗原(neoantigen)---发生突变的或者癌症独有的抗原---相互作用,而不与癌细胞和健康细胞都拥有的自我抗原(self-antigen)相互作用。然而,出乎意料的是,来自这项新研究的证据提示着鉴定出的这两种人抗原之一是“自我抗原”。此外,经证实,这种自我抗原在参与这项研究的两名患者中是共有的---这是开发免疫疗法的关键。

【8】eLife:新方式靶向不可成药的癌症靶标!不可成药或成过去式!

DOI: 10.7554/eLife.31098


癌症研究人员已经在针对病人肿瘤的特殊基因突变的靶向治疗中取得了长足进展。但是许多常见致癌基因在全身细胞中都发挥着关键功能,从而成为了不可成药的靶点。现在,来自加州大学旧金山分校(UCSF)的研究人员已经找到了一种靶向肺癌、结直肠癌和胰腺癌最常见的致病基因的方法,通过靶向该基因产生的细胞外的蛋白质变化达到治疗癌症的效果。这项研究于近日发表在《eLife》上,发现致癌的突变基因RAS(所有动物细胞中都有的一组基因)会导致细胞表面蛋白发生改变。研究人员发现通过单抗从细胞外部靶向突变的蛋白质攻击肿瘤细胞可能是一种针对此前无法成药的癌症靶标的新方法。

RAS是一个主要的信息“传导器”,可以从细胞外部传递信息给细胞内多达12条信号通路,包括MAPK和PI3K信号通路等,这些信息随后会协同诱导细胞产生变化。几乎有1/3的人类恶性肿瘤是由于三个RAS亚型(KRAS、NRAS、HRAS)中的一种突变激活导致,因此RAS是癌症研究的重要焦点。

Wells研究了RAS信号对细胞表面蛋白质的影响,通过使用质谱分析,研究团队研究了MCF10A这种特殊的细胞系,他们发现当细胞转变为KRAS G12V突变体时,表面蛋白的一个信号会被MAPK信号通路诱导发生改变。接下来,研究团队合成了一批可以靶向七个RAS诱导的蛋白的抗体。通过这些抗体,他们发现其中五个蛋白广泛分布在KRAS突变的细胞表面。随后他们使用CRISPR技术敲除了相关基因,发现涉及到整合素和Wnt信号通路的蛋白对RAS突变的细胞至关重要。

更令人惊讶的是,研究人员发现其中一个叫做CDCP1的蛋白质是上述两个实验中共同的靶标。CDCP1已经被证明可以促进癌细胞生长、转移和癌症进展。研究团队随后发现靶向CDCP1的抗体能够用于输送细胞毒性或者免疫治疗药物到RAS突变的细胞中,同时可以找出小鼠胰腺癌模型中的RAS突变信号。

【9】Scientific Reports 新型计算方法找出化疗耐药靶标!

DOI: 10.1038/s41598-018-19284-3


肿瘤最重要的一个特点就是脱氧胞嘧啶甲基化形成5-甲基胞嘧啶(5mC)。DNA甲基化是一个甲基添加到DNA分子上的过程。目前已经发现5mC的出现和分布对基因调节很重要,它也可以作为诊断的关键生物标记物。因此研究DNA甲基化和转录之间的关系对于揭示细胞反应以及新药开发很重要。

大量的DNA甲基化和转录分析已经产生了大量的数据,但是从中找出和癌症发展相关的关键基因却很困难。为了解决这个问题,来自日本大阪大学的研究人员使用高斯方程将大量的数据转化为平滑函数,从中提取出合适的信息——可以代表5mC甲基化水平的信息。

“肿瘤中包含一种叫做肿瘤干细胞(CSCs)的细胞,它们可以自我更新,具有致癌性,并在化疗和放疗耐药性中发挥着重要作用。”这篇发表在《Science Reports》上的研究的第一作者Masamitsu Konno解释道。“因此我们想通过CSC模式酶鸟氨酸脱羧酶确定胞内5mC的情况,以找到治疗靶标。”

一种新的计算方法将基因表达水平和甲基化修饰数据整合在一起,使得研究人员成功地发现TRAF4是一个重要的化疗耐药基因。通过这种方法,研究人员还确定了几种治疗人胃肠癌(包括食管癌)的药物的效果。已有许多研究报道某些肿瘤(如乳腺、肺部及前列腺肿瘤)中TRAF4表达异常,但是这是首个研究发现TRAF4对于调节人食管癌CSCs功能至关重要。

“我们的数学方法可以同时用于鉴定和定量胃肠癌干细胞中导致化疗耐药的潜在靶标。”通讯作者Yuichiro Doki说道。“我们的结果不仅为针对食管癌靶点的药物开发带来了关键信息,还可以用于大规模筛查CSC药物治疗靶点。”(生物谷Bioon.com)

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