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Cell:我国科学家从结构上揭示招募酵母端粒酶到端粒上机制

来源:本站原创 2018-01-28 10:30

2018年1月28日/生物谷BIOON/---端粒是位于染色体末端的重复性DNA片段。细胞每分裂一次,它的端粒就会缩短一点。如果缺乏这些保护性的端粒,这种缩短将会破坏染色体,从而杀死细胞。在细胞中,一种被称作端粒酶(telomerase)的酶延长端粒。

当胎儿细胞在早期发育期间快速地增殖时,存在于这些细胞中的端粒酶阻止DNA过度缩短,但是随后这些酶被关闭,端粒随着时间的推移而逐渐缩短,这是细胞自然老化过程的一部分。众所周知,老年人往往比年轻人具有更短的端粒。

另一方面,癌细胞劫持端粒酶,让这种酶重新表达来维持端粒长度,从而让它们不受衰老相关死亡的影响。为了杀死癌细胞,科学家们长期以来一直在寻找能够靶向端粒酶的让细胞存活的能力的药物。但是为了开发这样的药物,科学家需要更好地理解端粒酶如何到达和延长端粒。

美国约翰霍普金斯大学医学院的David Zappulla博士在2015年发表的一篇研究中,证实了两种蛋白Ku和Sir4如何相互作用来招募端粒酶到酵母染色体的末端附近(eLife, 2015, doi:10.7554/eLife.07750)。这似乎表明有多个调节步骤准确地控制端粒酶和招募它到最短的染色体末端上。

在那项以面包酵母为实验对象的研究中,他的实验室已证实Ku蛋白协助端粒酶检测端粒何时变短。他们证实Ku与另一种被称作Sir4的蛋白结合,这种结合对端粒延长是至关重要的。他认为Sir4充当着着陆器的作用,优先招募端粒酶到需要延伸的较短的染色体末端上。

具体而言,在酵母中,蛋白Ku和Est1分别通过与端粒酶中的RNA组分(TLC1)、染色体上的端粒蛋白Sir4和Cdc13独立地相互作用,将这种端粒酶招募到端粒上。然而,由这种端粒酶招募通路上的分子组成的复合物结构是未知的。
图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2017.12.008。

为此,在一项新的研究中,中国上海交通大学第九人民医院的雷鸣(Ming Lei)教授与中科院生物化学与细胞生物学研究所的Jian Wu合作,获得关键性的端粒酶招募蛋白Ku和Est1与它们的至为重要的结合伴侣结合在一起时的晶体。随后,他们给这些晶体照射X射线,并根据X射线的衍射情况推断每个分子的三维结构。他们通过在编码这些蛋白的基因中引入突变并测试这些发生改变的分子在活的酵母细胞中的功能来验证这些结构。这些实验获得关于这些端粒酶招募蛋白如何在时间上和空间上发挥功能和相互作用的新见解。相关研究结果发表在2018年1月11日的Cell期刊上,论文标题为“Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres”。

当首次获得这些研究结果时,这些研究人员马上就解答了Zappulla关于端粒酶与Ku和Sir4如何相互作用而附着到染色体末端上的多个问题之一,比如这些晶体结构证实了Ku如何结合到端粒酶中的RNA组分(TLC1)和位于染色体表面的Sir4蛋白上。

这些研究人员说,酵母端粒酶和它的工作方式肯定会不同于人体的端粒酶;然而,来自酵母的新见解应该有助于科学家们理解在进化过程中相似的甚至是保守的基本分子特征和细胞特征。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Hongwen Chen, Jing Xue, Dmitri Churikov et al. Structural Insights into Yeast Telomerase Recruitment to Telomeres. Cell, 11 January 2018, 171(1-2):331–343, doi:10.1016/j.cell.2017.12.008

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