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Nature:重大突破!揭示染色体不稳定性导致癌症转移机制

来源:本站原创 2018-01-20 18:23

2018年1月20日/生物谷BIOON/---癌症转移如何发生一直是癌症生物学的关键奥秘之一。在一项新的研究中,来自美国威尔康乃尔医学院和纪念斯隆-凯特林癌症中心的研究人员指出肿瘤细胞中的DNA长期泄漏能够触发癌症转移,即来自原发性肿瘤的细胞经迁移后在身体较远的部位中形成肿瘤。相关研究结果于2018年1月17日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response”。
图片来自Wenjing Wu/Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Nature。

这些发现似乎部分上解决了这个谜团。这些研究人员追踪了由染色体不稳定性导致的一连串复杂的事件。染色体不稳定性是癌细胞的一种广泛存在的特征,即每当癌细胞发生分裂时,DNA被错误地复制,从而导致子细胞具有不相等的DNA含量。通过使用乳腺癌和肺癌模型,他们发现染色体不稳定性导致促进癌症转移的细胞发生变化。

论文第一作者、威尔康乃尔医学院研究员、纪念斯隆-凯特林癌症中心放射肿瘤学系资深住院医师Samuel Bakhoum博士说,“我们证实染色体不稳定性能够导致来自癌细胞核的DNA泄漏,从而导致这些癌细胞中出现一种慢性炎症反应,而且这些癌细胞实际上能够阻止这种炎症反应,使得它们自己能够扩散到远处的器官中。”

这一发现主要是一项基础科学进步,但也应当对癌症药物开发具有长远的意义。论文通信作者、威尔康乃尔医学院癌症生物学教授Lewis Cantley博士说,“癌症转移导致90%的癌症死亡,而这项研究为在治疗上靶向它开辟了新的可能性。”

之前的研究已将染色体不稳定性与癌症转移相关联起来,不过这种关联的原因仍然是不清楚的。Bakhoum博士说,“我们开始时的假设是染色体不稳定性产生许多基因上不同的肿瘤细胞,而且达尔文选择过程促进能够扩散和在远处部位中形成肿瘤的细胞的存活。”

当将染色体不稳定的肿瘤细胞注射到小鼠体内时,他确实发现它们比染色体不稳定性受到抑制的肿瘤细胞进行扩散和形成新的肿瘤的可能性增加了数倍。即便这两组肿瘤细胞在开始时具有相同的基因和染色体数目,也是如此,这提示着染色体不稳定性本身就是癌症转移的一种促进因素。

这些研究人员研究了这两组肿瘤细胞中的基因活性。他们发现那些染色体高度不稳定的肿瘤细胞中的1500多个基因具有异常高的活性,特别是参与炎症和免疫系统对病毒感染作出的反应的基因。Bakhoum博士说,“这些癌细胞是在培养皿中培养的,并不存在任何免疫细胞。 我们对此感到非常吃惊,因而想要知道可能是什么导致这种炎症反应。”

来自其他实验室的近期研究提供了一些线索:不稳定的肿瘤细胞中的染色体有时能够从它们在正常情形下驻留的细胞核中泄漏出来。这些错误定位的染色体进行自身封装而在细胞质中形成“微核(micronuclei)”。然而,微核最终趋于破裂,将裸露的DNA释放到细胞质中。

细胞将细胞质中的DNA解读为病毒感染的标志,这是因为当病毒首次攻击细胞时,它通常在细胞质中释放它的DNA。人细胞经进化后通过利用一种被称作cGAS-STING通路的分子机器检测细胞质中的裸露DNA来抵抗这种病毒感染。一旦受到激活,这种通路就触发一种炎性抗病毒程序。

Bakhoum博士及其同事们研究了他们的染色体不稳定的肿瘤细胞,发现它们确实存在大量的细胞质DNA,并且给出抗病毒cGAS-STING蛋白受到长期激活的证据。降低cGAS-STING水平可降低炎症,并阻止侵袭性肿瘤细胞当被注射到小鼠体内时发生转移的能力。

在普通的细胞中,来自细胞核的DNA泄漏触发的抗病毒反应很快会导致细胞死亡。然而,这些研究人员发现肿瘤细胞成功地抑制了cGAS-STING反应中的致命部分。与此同时,它们利用cGAS-STING反应中的其他部分,让它们自己从肿瘤中脱离出来,并在体内迁移。

Bakhoum博士说,“它们开始表现得好像它们是某类免疫细胞,而这些免疫细胞在正常情形下被感染激活。作为反应,它们非常快地迁移到感染部位或受伤部位。通过这样做,癌细胞就会参与某种致命的免疫模仿。”

根据近期对转移性肿瘤特性的研究,这些研究人员估计约有一半的人类转移瘤是以这种方式发生的。他们当前正在研究阻断这个过程的策略。

Bakhoum博士说,鉴于肿瘤细胞天生就容易产生染色体不稳定性,因此靶向这种稳定性可能是不可行的。不过,他指出,“染色体不稳定的肿瘤细胞以及它们的细胞质DNA基本上充满了它们自己的毒药。”在原则上,撤除它们对细胞质DNA作出的正常的致命性抗病毒反应的能力应会迅速地杀死这些侵袭性癌细胞,同时对其他细胞的影响最小化。

Bakhoum博士说,“我们接下来的计划之一就是更好地理解这些细胞如何改变正常的反应,以及我们如何恢复它。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Samuel F. Bakhoum, Bryan Ngo, Ashley M. Laughney et al. Chromosomal instability drives metastasis through a cytosolic DNA response. Nature, Published online: 17 January 2018, doi:10.1038/nature25432

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