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《自然》:万万没想到!经常吃到的海藻糖竟会让高毒力致病菌毒力倍增,或是艰难梭菌感染大爆发的幕后推手

来源:奇点 2018-01-18 13:58


对于很多年轻人和青年人来说,父母被忽悠着要买什么保健品,还怎么劝都不听,这可是人生一大难题,小编也听过不少这样的论调:“保健品嘛,反正吃不好也吃不坏,只要不是特别贵的,买就买了吧,老人开心最重要。”

不瞒大家说,在此之前,小编也是这么认为的,可是最近发表在《自然》上的一篇研究让小编大吃一惊,美国贝勒医学院的研究人员发现,一种随处可见的保健品和食品添加剂——海藻糖竟然可以让常见致病菌,艰难梭菌的高毒力亚型的毒力再提高数倍!而且在极低浓度下也一样可以被艰难梭菌利用[1]。在同期配发的新闻观点中,评论员甚至指出,这个研究可能正说明了海藻糖是2001-2006年间,欧美地区艰难梭菌感染大爆发的“有力推手”[2]。


艰难梭菌

海藻糖是一种非还原性天然二糖,在真菌、水藻、苔藓和无脊椎动物等等中广泛存在。海藻糖有一个别名叫做“生命之糖”,性质稳定,耐热耐酸,还有抗腐蚀性。

作为保健品,海藻糖被认为有改善骨质疏松和抗辐射的作用,而且在2017年的《自然通讯》杂志上,还有研究人员发表研究,发现海藻糖可以清除动脉粥样硬化的斑块,保护心血管(《自然》子刊:科学家发现海藻糖新用处!激活巨噬细胞,治疗动脉粥样硬化 | 科学大发现)。

而作为一种合法的食品添加剂,它首先因为甜度仅有蔗糖的45%而成为一种甜味剂,在奶粉、巧克力、果冻和冰淇淋等食物中都可以添加。其次因为性质稳定,在食品加工过程中添加,可以延长食品的保质期,抑制蛋白质变性,对于油炸食品和肉类制品等脂肪含量较高的,添加海藻糖可以抑制脂肪酸化,保持食物风味。这也意味着,海藻糖的应用是非常广泛的,可能在我们不注意的时候,就已经悄悄进入我们的肚子中了。


小编在零食架上找到的某品牌牛肉棒,配料里清清楚楚写着“海藻糖”,小编以前吃过很多次,从来没注意看过……

Robert Britton教授是贝勒医学院的一名分子病毒学和微生物学教授,他有一个课题就是研究为什么近年来艰难梭菌感染变得越来越严重?因为仅仅在美国,每年就约有50万人感染,1.5-2.9万人因此死亡。

而在我国,虽然缺少大规模的流行病学统计,但是华西医院感染性疾病中心宗志勇教授在一项回顾性研究中表示,基于目前有限的研究,在我国部分大型教学医院住院患者腹泻产毒艰难梭菌的检出率为11-22%,而在ICU中腹泻者艰难梭菌感染为10-32%,与国外资料基本一致。这提示我国艰难梭菌感染其实并不少见,其发病率可能与西方国家接近[3]。

再说回Britton教授,他的团队在整理资料时发现,2000年,FDA批准海藻糖可以被添加到食品中,第二年,欧洲也批准了。但是正如我们前面所说,2001-2006年间,艰难梭菌感染就大爆发了,Britton教授认为这并不是一个巧合。


研究人员绘制的1985-2012年间海藻糖获批和艰难梭菌感染暴发的时间线

从营养学和毒理学的角度来看,海藻糖没有任何问题,但是麻烦就麻烦在,一些艰难梭菌喜欢以海藻糖为食,比如RT027和RT078两种菌株。RT027的产毒素能力是其他类型艰难梭菌的十几倍甚至几十倍,30天内死亡率超过5%[4];RT078虽然比RT027的产毒力稍弱,但还是高于其他艰难梭菌,易感人群年龄较低,疾病严重度和死亡率相似[5]。

研究人员发现,在低浓度(10mM)的海藻糖培养基中,RT027和RT078都可以生长得很好,而大部分其他的艰难梭菌需要的海藻糖的浓度大约要5倍以上。这表明,低浓度的海藻糖就足够被RT027和RT078利用,保证它们的生长繁殖。

同样是艰难梭菌,它们两个怎么这么特殊?研究人员在这次的研究中也探究了原因所在。首先对于RT027来说,有一种酶,TreA是代谢海藻糖所必需的,TreA的量与RT027代谢海藻糖的能力是正相关的。实验发现,仅仅50μM的海藻糖就足够让TreA大量表达,相较于其他类型艰难梭菌所需的50mM,这其中有1000倍的浓度差!


黑色为RT2027菌株,灰色为对照的RT053菌株
 
研究人员发现,这种差距是RT027携带的遗传变异导致的。艰难梭菌有一个转录抑制因子TreR,它能与海藻糖结合,从而抑制TreA酶的表达,TreA酶少,代谢海藻糖的能力也就没那么强,普通的艰难梭菌就是这样的。但是RT027的TreR中,一个氨基酸从亮氨酸变成了异亮氨酸,TreR的功能产生障碍,TreA酶的表达就“脱缰”了,大量的TreA酶使得RT027代谢海藻糖的能力大幅度上升,即使是很低浓度也不在话下。

而RT078能代谢低浓度海藻糖的原因和RT027还不太一样,RT078不存在这种遗传变异,但是所有的RT078菌株的基因序列中都有一组包含四个基因的基因簇的插入。这四个基因中有一个是可以特异性代谢海藻糖的磷酸转移酶系统(PTS)中的一个转运蛋白的编码基因,研究人员发现,这个转运蛋白的存在正是让RT078能在10nM浓度的海藻糖中生长的原因。

当然,对海藻糖的利用能力是一方面,更重要的是细菌的杀伤力会不会也有所提高呢?实验证明,会的。研究人员将人的肠道微生物移植给了小鼠,又通过基因改造得到了TreA缺陷的RT027菌株 ,用这些菌株和正常的RT027菌株分别感染小鼠,然后在它们的饮用水中加入5mM浓度的海藻糖,发现小鼠的死亡率相差悬殊,缺陷组小鼠有33.3%,而正常组达到了78.6%!果然很毒啊。在感染48小时后,研究人员发现两组小鼠的细菌荷载量其实并没有什么差异,但是毒力检测显示,正常RT027菌株产生的毒素的水平明显高于TreA缺陷菌株。


实线为TreA缺陷的RT027组小鼠,虚线为正常RT027组小鼠

研究人员还进行了一个实验,当给小鼠都感染了正常RT027菌株后,一组小鼠的饮食中加入5mM的海藻糖,这个剂量模拟了人一次补充海藻糖的量(大约为300mM,一支冰淇淋中的海藻糖添加量差不多就是这样),另一组则不加,结果与上一个实验相似,通过风险比计算,补充了海藻糖的小鼠在感染RT027后的死亡风险相比感染但不补充的增加了3倍多。

最后,研究人员还对3名艰难梭菌感染,进行了回肠造口术的志愿者的术后流出物进行了检测,发现感染了RT027菌株的患者有TreA酶的高表达,而感染了RT053的患者则没有,那么如果感染了RT027的患者摄入了一些海藻糖,RT027就可以借助海藻糖产生更多的毒素,加重患者的病情了。

对于这一研究结果,Britton教授表示, 2000年之后的艰难梭菌爆发可能也有其他的原因作祟,但是海藻糖应该是一个关键的触发因素。第一作者James Collins博士认为,这项研究的一个重要贡献是让我们意识到,我们以为的“非常安全”的食品添加成分,可能会带来意想不到的负面后果[6]。美国科学和健康委员会(ACSH)也在评论文章中提出,尽管还有一些未解决的问题,但这项研究的意义是巨大的,对于艰难梭菌感染者和携带者来说,应该考虑从饮食中“去除”海藻糖[7]。

2018-03-30至2018-03-31生物谷将在上海举办2018(第四届)肠道微生态与健康国际研讨会。将邀请来自高校科研院所的领导和专家、全国各大医院的临床医生以及微生物产业链科技企业人员,讨论肠道微生物研究的新理论和新技术,与精神系统疾病、消化系统疾病、代谢类疾病的关系,为广大从业人员提供一个交流的平台,促进行业的合作。



会议议题:

主会场: 肠道微生物研究的新理论与新技术(3.30上午) 
- 肠道微生物与宿主互作及共进化 
- 肠道微生物与脑肠轴调节 
- 微生物模式菌株的基因组测序 
- 粪菌移植FMT与配方菌群移植 
- 类肠器官构建与肠生态研究

分会场一:肠道微生物与精神系统疾病(3.30下午) 
- 肠道微生物紊乱与抑郁症 
- 肠道微生物与自闭症 
- 肠道微生物与孤独症谱系障碍(ASD) 
- 肠道菌群对中枢神经系统的影响及机制

分会场二:肠道微生物与消化系统疾病(3.30下午 -3.31上午)
- 肠道微生物对肠粘膜屏障的影响 
- 肠道微生物与胃肠道肿瘤 
- 肠道微生物对肿瘤免疫治疗的影响 
- 膳食及益生菌对肠道微生态的调节

分会场三:肠道微生物与代谢类疾病(3.31上午) 
- 肠道微生物与肥胖 
- 肠道微生物与糖尿病 
- 肠道微生物与营养代谢 
- 肠道微生物与内分泌失调

分会场四:肠道微生物与其他疾病(3.31一天) 
- 肠道菌群与感染、免疫和炎症 - 肠道微生物与阿尔茨海默症 
- 肠道微生物与口腔疾病 
- 肠道微生物与高血压 
- 肠道微生物与中风 
- 肠道微生物与心血管疾病
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