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干细胞领域研究进展一览

来源:本站原创 2018-01-17 15:50

2018年1月17日/生物谷BIOON/---本期为大家带来的是干细胞的研究以及疾病治疗方面的研究进展,希望读者朋友们能够喜欢。


doi:10.1016/j.cell.2017.12.031



肺结核(TB, 也译作结核病)是一种侵袭肺部的传染病,每20秒就夺去一个人的生命,在全世界每年导致150万人死亡。一个多世纪以来,科学家们仍未找到一种治愈方法,但是如今,在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔大学等研究机构的研究人员可能已发现一种新的武器来对抗这个全球性的杀手。他们对免疫细胞进行重新编程或者说“训练”,让它们杀死导致肺结核的结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis, Mtb,简称肺结核菌)。这些突破性的发现发表在2018年1月11日的Cell期刊上,论文标题为“BCG Educates Hematopoietic Stem Cells to Generate Protective Innate Immunity against Tuberculosis”。论文通信作者为麦吉尔大学健康中心研究所肺免疫学专家Maziar Divangahi博士和蒙特利尔大学遗传学家Luis Barreiro博士。

Divangahi 说,“当前可用的卡介苗(BCG vaccine)并不有效。当前的抗生素治疗是有毒性的,并导致耐药性肺结核菌菌株产生。抗生素时代正接近尾声;如果我们不研究替代方法,那么针对这种结核菌,我们就有大麻烦了。”

通过与Barreiro及其团队合作,Divangahi团队能够分析和鉴定出涉及触发对肺结核菌产生增强的先天性免疫应答的基因组通路。

到目前为止,生产结核疫苗的努力主要集中在T细胞(来自我们的适应性免疫系统的具有记忆能力的免疫细胞)上,但是这些结核疫苗在临床前和临床试验中的结果都是非常令人失望的。如今,Divangahi团队和Barreiro团队首次证明,当卡介苗以能够到达骨髓的方式给予小鼠时,它能够重编程造血干细胞。这些原始的干细胞负责产生所有的免疫细胞,包括我们的先天性免疫系统中的细胞,这是抵抗肺结核的第一道防线。

经训练后根除肺结核的细胞

先天性免疫系统---通过骨髓中的造血干细胞---动员巨噬细胞。巨噬细胞是一种吞噬和杀死入侵的肺结核菌等细菌的白细胞类型。它们是这种先天性免疫系统中的第一批免疫应答者。

然而,肺结核菌破坏巨噬细胞的杀伤程序,并将它们作为一种“避难所”进行复制和生长。 Divangahi团队研究了这个过程,旨在发现如何提高巨噬细杀死肺结核菌的效率。考虑到这个目标,Divangahi团队让小鼠接种卡介苗,并在一系列实验中观察到在骨髓中,卡介苗能够重编程或“训练”造血干细胞,并让它们增殖和产生杀伤肺结核菌的巨噬细胞。

Divangahi 说,“虽然我们证实卡介苗促进造血干细胞产生训练有素的免疫力,但是我们并不知道这个保护性通路涉及的分子机制。”

为了找出这些分子机制是什么,Divangahi博士与Barreiro团队开展合作。他们的目标是分析涉及触发对肺结核菌产生增强的先天性免疫应答的基因组通路。

Barreiro团队证实了这些保护性程序是如何从造血干细胞印记和传递到巨噬细胞的。此外,他们还鉴定出经过训练的巨噬细胞中的这些保护性通路的遗传印记,其中这些保护性通路经“激活”后会让巨噬细胞杀死肺结核菌。

Barreiro博士说,“确实需要找到不同的方法来开发更好的疫苗,这些疫苗将利用巨噬细胞的力量,最终将使用人体的先天性免疫记忆。”

麦吉尔国际结核病中心主任Marcel Behr博士补充道,“当前的卡介苗是在1921年引入的,并且并不能控制肺结核流行病。这项研究将彻底改变开发新型结核疫苗的努力。”

Divangahi博士提醒道,尽管研究人员和同事们非常希望这种新方法将会产生有效的疫苗来抵抗肺结核和潜在的其他传染病,但是“这仅是冰山一角,明显需要开展进一步的研究以便充分利用造血干细胞在抵抗传染病的免疫应答中的作用”。



doi:10.1038/nature25168



在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)下属的国家心脏、肺与血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI)的研究人员通过给小鼠的骨髓细胞标记上遗传标签或者说条形码而能够追踪和描述单个血细胞在其天然环境中形成时的家族树。相关研究结果于2018年1月3日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Clonal analysis of lineage fate in native haematopoiesis”。

这项研究的发现,如果适用于人类的话,将会对血细胞移植和使用血细胞的临床方法和研究方法(如基因治疗或基因编辑)产生影响。

这项研究将研究进一步推动血液再生疗法的开发,但是这些研究人员认为它也适用于各种细胞,并将产生关于病变的或受损的组织再生的新见解。

论文第一作者、哈佛干细胞研究所的Alejo Rodriguez Fraticelli博士说,“我们的研究结果表明,当不将造血干细胞和它们的多能性不那么强的后代---血祖细胞---从它们的天然环境中移除的情形下以及当在实验室中或在移植期间开展研究时,它们表现得有点不同:这会导致它们产生的血细胞谱系存在差异。”

由于缺乏适当的工具来研究血液在身体的天然环境中是如何形成的,大多数关于单个血细胞来自何处的研究都是在移植后开展的。在这种情况下,移植的细胞将会受到“扰乱”,或者离开了它们的天然环境。根据这些研究人员的说法,当前的血细胞形成模型更可能代表着造血干细胞的天然后代的细胞谱系潜能的路线图。

对Rodriguez Fraticelli来说,这突出了在天然环境下研究血液再生的重要性。他说:“展望未来,我们需要开发出一些新的方法来更好地预测哪类细胞最适合用于治疗,例如用于对细胞进行重编程和编辑。”

在这项新的研究中,这些研究人员利用转座子对造血干细胞和它们的祖细胞后代进行标记,随后在天然的不受干扰的血液再生过程中追踪它们。转座子是当遇到转座酶时能够跳跃到DNA的随机位点上的一段遗传密码。

这项研究为天然环境下的正常血液再生或血液产生的路线图进行大幅修订提供了证据,并强调在这些条件下造血干细胞和它们的祖细胞后代如何展现出独特的性质。



DOI: 10.1242/jcs.205575



当癌症患者接受骨髓移植手术之后,起效的时间对于患者的康复效果来说就变得尤为重要了。健康的干细胞需要尽快从循环系统中进入骨髓发挥作用。为了达到这一目的,细胞需要找到血管与骨骼相连的缝隙。

来自宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院的研究者们找到了让这些细胞加速发挥作用的方法。就像三文鱼回溯产卵一样,一些干细胞能够抵抗循环系统的流动,逆流而上进入骨髓中。

通过体外实验,研究者们展示了这些细胞回溯的关键表面分子。对这一机制的理解能够对干细胞移植疗法提供更可靠的准备方案,使得手术效果更强,起效时间更短。

这项研究是由来自生物分子工程学系的博士后研究员Alexander Buffone等人,相关结果发表在最近一期的《Journal of Cell Science》杂志上。

该研究所关注的细胞叫做造血干细胞与前体细胞(HSPC),包括真正的干细胞,以及开始分化但依然保留进一步分化形成一系列不同的血细胞以及免疫细胞(例如红细胞、白细胞、血小板等)的能力的细胞类群。

Hammer等人研究了免疫细胞粘附以及在血管表面移动的机制。此前研究已经发现T细胞在受到化学信号刺激的情况下能够抵抗血流方向,引导进入特定的部位发挥作用,因此作者们认为这些T细胞通过跨越血管壁,能够达到炎症信号的源头,但又不会影响整个血液系统。

HSPCs会不会也采用相同的策略呢?利用HSPC混合细胞样品,作者发现大部分细胞能够向上游移动,之后,作者们研究了哪些类群的细胞更容易产生这样的行为,以及背后有哪些因子发挥作用。

利用抗体阻断的手段,作者发现一类受体是影响HSPC移动的关键因素,当这类受体活性被抑制之后,95%的细胞都难以向上游移动。

当然,这些结果还比较初步,但研究者们认为他们走在了正确的道路上,这一策略将有助于提升骨髓移植的效率与有效性。



DOI: 10.1056/NEJMoa1703327



最新一项临床试验结果表明,通过给硬皮病患者(一种致命性的自体免疫疾病)进行含有自体造血干细胞的移植治疗,能够显著提高其存活率以及生活质量。这一疗法包括化疗以及全身性的放射性摧毁整个骨髓,进而给患者移植自身的造血干细胞,进行免疫系统与骨髓的重建。该研究结果发表在最近一期的《New England Journal of Medicine》杂志上。

硬皮病是一种能够使得皮肤以及相连组织变硬的疾病,扩散性、系统性的硬皮病十分严重,往往具有致命的风险。患者往往需要服用抗风湿类药物以及免疫抑制药物(环磷酰胺)来抑制过激的免疫反应,但这些疗法的长期疗效均不显著。

与传统的环磷酰胺相比,这项临床试验所使用的移植疗法能够显著提高长期疗效,但短期内也会伴随产生一些风险,例如感染以及血细胞数量过低等等。

“我们需要更多有效的治疗硬皮病以及其它严重自体免疫疾病的手段”,来自NIH的Anthony S. Fauci博士说道:“这项研究的结果表明干细胞移植疗法或许可以成为治疗硬皮病的一个选择”。

“研究结果表明干细胞移植疗法治疗严重硬皮病会产生更高的短期风险,但长期来看会比环磷酰胺具有更大的优势”,该研究的作者之一,来自杜克大学的Keith M. Sullivan博士说道。“不过,具体的治疗方案需要根据个体差异进行选择,我们希望这一研究能够帮助硬皮病患者鉴定出一个有效的治疗方案”。



doi:10.1016/j.cell.2017.11.003



在一项新的研究中,来自美国麻省总医院癌症中心和哈佛干细胞研究所的研究人员开发出一种收集造血干细胞用于骨髓移植的新方法似乎实现了两个目标:让捐献过程更加便捷,不让供者感到太多的不快;提供优于现有方法获得的造血干细胞。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Rapid Mobilization Reveals a Highly Engraftable Hematopoietic Stem Cell”。

当前,收集造血干细胞的最为常见的方法需要供者每天接受注射被称作粒细胞集落刺激因子(G-CSF)的药物,这种药物诱导造血干细胞从骨髓进入血液循环中。在经过5天的注射后,造血干细胞通过一种被称作清血法(apheresis)的骨髓捐献过程加以收集,但是这能够产生不良反应,如骨痛、恶心、呕吐、脾脏扩大或破裂,而且这种清血法需要花费4~5个小时。有时,为了收集足够的造血干细胞,需要多次采用清血法,特别是当患上多发性骨髓瘤和非何杰金氏淋巴瘤等疾病的患者捐献他们自己的细胞时。

多年来,麻省总医院(MGH)癌症中心的Jonathan Hoggatt博士与来自MGH和其他研究机构的同事们一直在研究改善造血干细胞捐献的方法。在之前与美国印地安那大学医学院Louis Pelus博士的合作中,他们发现加入阿司匹林或布洛芬等非甾体抗炎药(NSAID)能够让标准的收集方法的效率提高一倍。但是鉴于该方法仍然依赖于多次注射G-CSF,这些研究人员认为真正地显著改善造血干细胞捐献的方法需要消除对G-CSF的使用。

在之前的其他研究中,Pelus团队已发现在动物模型中,蛋白GROβ诱导来自骨髓的造血干细胞快速地迁移到血液中。在当前的这项新的研究中,这些研究人员的初步实验表明注射GROβ在人类志愿者中是安全的和耐受性良好的,但是对动员造血干细胞的影响并不大。因此,他们尝试着同时注射GROβ和AMD3100(一种已被批准与G-CSF一起用于增加造血干细胞动员的药物),结果发现同时注射这两种药物快速产生的造血干细胞数量相当于5天的G-CSF注射产生的数量。

除了确定GROβ和AMD3100联合给药如此快地产生足够的造血干细胞的机制之外,这些研究人员发现将这些造血干细胞移植到小鼠模型中,导致它们的骨髓更快重建和免疫细胞群体更快恢复。由这种新方法产生的造血干细胞也表现出类似于胎儿造血干细胞的基因表达模式。胎儿造血干细胞位于肝脏中,而不是位于骨髓中。

Hoggatt说,“利用我们的新策略产生的这些高度可移植的造血干细胞基本上是A+级的骨髓干细胞。它们表达的基因与胎儿肝脏中的造血干细胞相类似,这就提示着它们将非常善于迁移到空的骨髓空间中,快速地分裂以便充满骨髓和产生血液。如今,我们需要在临床试验中测试这种联合给药策略以便验证它在人体中的安全性和有效性。”



DOI: 10.1038/s41556-017-0005-z



人类机体皮肤是一种非常了不起的器官,其能保护机体免于病原体、毒性物质和其它有害物质的入侵;当然了,我们的皮肤需要在人类一生中不断持续更新,同时改变皮肤的尺寸以适应对机体的覆盖和保护,为了完成复杂动态的行为,皮肤中的每个细胞都有一个特定任务,这取决于其所处的位置;日前,来自普朗克研究所的研究人员通过研究发现,细胞的密度和拥挤程度在指导单一干细胞的命运决定,以及组织内分化细胞的运动上扮演着关键角色,这或许能够确保所有的细胞类型都能够正确定位到组织内部,相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上。

成人的表皮组织由许多层构成,干细胞位于最底层,其任务就是产生新生细胞,随后分化并向上移动到特殊的皮肤层中去发挥相应的作用,分化的过程主要包括细胞特性的永久改变,以最适合于皮肤的天然屏障功能。皮肤必须维持干细胞和分化细胞水平的平衡,平衡的缺失会导致组织结构和功能的异常,然而目前研究人员并不清楚这种复杂平衡维持的分子机制。

研究者Yekaterina Miroshnikova表示,从研究一开始我们就想搞清楚皮肤是如何知道自己所处的位置以及如何发挥作用的;这项研究中我们对胚胎小鼠组织和培养的干细胞进行分析,发现了诱发皮肤这些机械行为的机制。

拥挤在一起所诱导的局部压力会促进细胞分化

研究者指出,分裂的干细胞能诱导干细胞层出现一种局部的拥挤效应,从而诱发细胞变形;更有意思的是,细胞之间的挤压和变形能够诱发附近细胞出现分化,这种拥挤和挤压的细胞能够改变自身特性,从底层的局部压力中逃脱且不断向上运动。实际上,这些细胞能够感知其附近细胞的行为变化,这或许就能为研究人员提供一种有效简单的方法来帮助维持组织的尺寸、结构和功能。

本文研究结果首次阐明了诸如人类皮肤等复杂机体组织如何通过简单的自我组织原则来产生并且维持其结构;未来研究人员将会继续将计算机模型和细胞生物学技术结合来阐明癌症发生期间特殊的遗传突变如何靶向作用干细胞的增殖,以及如何开发有效的手段杀灭癌细胞。



advances.sciencemag.org/content/3/12/e1701211



最近一项研究表明,通过移植造血干细胞进入大脑能够帮助治疗多种中枢神经疾病以及神经退行性疾病。

这项技术是通过将配型成功的供体造血干细胞移植进入大脑,作者是来自Dana-Farber/Boston儿童癌症与血液疾病研究中心的研究者们,相关结果发表在《Science Advances》杂志上。

在这项研究中,作者们建立了溶酶体储存紊乱(lysosomal storage disorders)小鼠模型,该疾病是一种能够影响中枢神经系统的严重代谢紊乱疾病。之后,他们利用这一模型检测了该方法在治疗方面的有效性。

这项研究结果是具有重大意义的,原因在于此前我们认为造血干细胞应该通过静脉注射的方式间接到达目的部位发挥作用,治疗的效果则取决于细胞在患者骨髓中的成熟与向大脑迁移的能力,一般来说效率较低。

溶酶体储存紊乱是一种因溶酶体中酶的平衡失控,导致有害脂质成分、碳水化合物以及其他细胞组分的累积,因此治疗时机越快越好。

“常规的骨髓移植疗法的局限性在于其需要相当长的时间”,该研究的高级作者Alessandra Biffi说道:“移植的细胞需要花费至少一年的时间才能够增殖、扩散以及对大脑产生治疗效果,但患者往往等不了那么久”。

对此,研究者们开发出了一种便捷的方法。利用小鼠模型,作者们将治疗用的造血干细胞直接打入小鼠大脑,之后,他们发现这种治疗方法相比传统的血液注射疗法更加快捷。

根据作者们的说法,如果该方法在人体水平能够得到证实,那么将有助于溶酶体储存紊乱症以及多种神经系统疾病的治疗。(生物谷 Bioon.com)

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