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2018年1月12日Science期刊精华

来源:本站原创 2018-01-16 21:36

2018年1月16日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2018年1月12日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。
图片来自Science期刊。

1.Science:首次解析出DHHC酶的三维结构
doi:10.1126/science.aao6326


在一项新的研究中,来自美国国家儿童健康与人类发育研究所(NICHD)的研究人员报道DHHC蛋白---参与很多细胞过程(包括癌症)的酶---的首个三维结构解释了它们如何发挥功能,并且可能为设计治疗药物提供蓝图。他们提出阻断DHHC活性来提高治疗常见的肺癌和乳腺癌形式的一线药物的有效性。然而,当前没有被批准的靶向特定DHHC酶的药物。相关研究结果发表在2018年1月12日的Science期刊上,论文标题为“Fatty acyl recognition and transfer by an integral membrane S-acyltransferase”。

DHHC酶,也称为棕榈酰转移酶(palmitoyltransferase),通过将不同长度的脂质或脂肪酸链连接在一起来修饰其他蛋白。这种被称作棕榈酰化的修饰能够改变靶蛋白的许多性质,比如它在细胞中的结构、功能和位置。

当前的这项研究详细介绍了一种被称作DHHC20的人DHHC酶的结构和另一种被称作DHHC15的人DHHC酶的斑马鱼版本的结构。重要的是,DHHC20是一种让EGFR发生棕榈酰化的酶。之前的研究已证实阻断DHHC20会使得癌细胞对被美国食品药品管理局(FDA)批准的靶向EGFR的药物更加敏感。因此,理解DHHC20的结构可能对治疗EGFR驱动的癌症是重要的。

Banerjee博士及其同事鉴定出DHHC20的一个结构组分,即影响它作用的脂质链长度的空腔。改变这个空腔相对尺寸的突变导致DHHC20作用于更短或更长的脂质链,这可能改变了棕榈酰化对靶蛋白的影响。这些研究人员提出,这个空腔的结构解释了为何不同的DHHC酶作用于某些脂质链来修改其他蛋白的功能。它还提供了多种酶在健康状态和疾病状态下如何一起发挥作用的新见解。

2.Science:重大进展!绘制出恶性疟原虫的药物可靶向基因组图谱
doi:10.1126/science.aan4472; doi:10.1126/science.aar4189


在一项新的研究中,来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员利用全基因组分析和化学遗传学(chemogenetics)方法,在恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)---一种导致疟疾的疟原虫---的262种疟原虫细胞系中鉴定出新的药物靶标和对37种不同的抗疟疾药物产生抗药性的抗性基因。相关研究结果发表在2018年1月12日的Science期刊上,论文标题为“Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics”。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科系药理学与药物发现教授Elizabeth Winzeler博士说,“利用恶性疟原虫抗性组(resistome)---抗生素抗性基因集合---和它的药物可靶向(drug-able)的基因组将有助于指导新的药物发现工作,和增进我们对这种疟原虫如何经过进化加以反击的认识。”

Winzeler及其同事们采用了全基因组测序和多种不同的抗疟疾化合物,而不是关注于恶性疟原虫与单个化合物之间的相互作用,或者研究这种疟原虫中的潜在抗性基因。所获得的数据集揭示出发生多种不同的突变。抗药性疟原虫通常在潜在的靶基因中包含突变,而且在其他的无关基因中也包含额外的突变。

3.两篇Science揭示大脑定位系统确定自我和他者的空间位置机制
doi:10.1126/science.aao3898; doi:10.1126/science.aao3474


若要成功地成为社会动物,你需要知道你和他人所在的位置。如今,在一项新的研究中,来自日本理化学研究所脑科学研究所的研究人员鉴定出精确地执行这种功能---确定“自我(self)”和他者(“other”)在空间中的位置---的脑细胞。在大鼠中,存储这种动物自身位置的大脑区域(即海马体背侧CA1区域)也会记录其他大鼠的移动。取决于大鼠的目标和行动,有时这些位置呈现是由相同的细胞联合处理的。这一发现加深了我们对大脑中的海马体及其作为大脑定位系统所发挥的作用的理解。相关研究结果发表在2018年1月12日的Science期刊上,论文标题为“Spatial representations of self and other in the hippocampus”。

一段时间以来,人们已知道海马体维持着空间心理地图。海马体中的“位置细胞(place cell)”和“网格细胞(grid cell)”记录着大脑所有者在其环境中的位置,但是在此之前,人们对大脑如何追踪他者的移动知之甚少。研究人员通过观测一只大鼠(“自我”,这里指观察大鼠)观察另一只大鼠(“他者”,这里指被观察大鼠)经过一个简单的T型迷宫时的海马体神经元活动来对这一点进行测试。观察大鼠的神经元记录了被观察大鼠正在做的事情,并根据观察大鼠的位置和后续行动改变了它们的反应。发表在同期Science期刊上的另一项研究也报道了蝙蝠大脑也具有类似的位置感知。

在两个版本的T型迷宫中,观察大鼠不得不与被观察大鼠那样学着访问相同的或相反的T形迷宫臂。大多数神经元是“以目标为中心的”,指示目标的位置,但是少数神经元偏好指示被观察大鼠的位置,而不管它是否与目标位于同一侧。也有神经元当被观察大鼠或观察大鼠处于特定的空间位置时会被激活。Fujisawa说,“这些细胞是不会相互混淆的。我们能够重建一对大鼠(编者注:指的是观察大鼠和被观察大鼠)的移动路径,并且可靠地根据这些联合发挥作用的位置细胞的活动来破译出观察大鼠或被观察大鼠所在的位置。”

4.Science:免疫细胞如何控制肠道真菌的感染?
doi:10.1126/science.aao1503


根据最近由康奈尔大学研究者们做出的研究成果,肠道中负责呈递食物与细菌抗原的免疫细胞能够调控肠道真菌的菌群结构。这些细胞的抗真菌能力的缺陷将会导致克罗恩氏病以及其它类型的炎症性肠炎(IBD)。这一发现发表在最近一期的《Science》杂志上,该结果揭示了肠道真菌、免疫细胞以及肠炎之间的密切联系,以及体用了新的治疗IBD的思路。

此前很多与肠道微生物组相关的研究都集中在细菌,而这一最新的研究则靶向了真菌。然而,免疫系统正常情况下调节肠道真菌的种群数量以及保护机体不受有害真菌伤害的机制一直不够清楚。在这项研究中,作者发现了一类特殊的白细胞,即CXCR1+单核细胞,这类细胞是调控肠道真菌的关键。

通过化学受到又到小鼠产生肠炎症状,之后移植真菌进入小鼠肠道观察其是否能够过量增殖。结果显示,缺乏CXCR1+细胞的小鼠更容易产生肠炎,抗真菌药物能够显著缓解疾病的严重程度,表明真菌的过量增殖或许是导致疾病发生的原因。

通过对携带CXCR1基因突变的克罗恩氏病患者进行研究,作者发现其肠道抗真菌反应明显较弱,与小鼠水平的研究结果十分相近。

5.Science:基因疗法进入成熟阶段
doi:10.1126/science.aan4672


经过三十年挫折的磨砺,基因疗法(通过修改人的DNA来治疗疾病的过程)不再是医学上的未来事情,而是当前临床治疗工具包的一部分。 2018年1月12日,发表在Science期刊上的一篇标题为“Gene therapy comes of age”的论文深入地且及时地回顾了导致开发出几种成功地治疗严重疾病患者的基因疗法的关键进展。

基因疗法旨在将遗传物质导入到细胞中来补偿或校正异常的基因。举例来说,如果一个发生突变的基因导致损伤或促进一种必需的蛋白消失,那么基因疗法可能能够引入这个基因的正常拷贝来恢复该蛋白的功能。

这些作者们着重关注迄今为止在基因治疗方面已取得最好结果的方法:1)直接在体内给予病毒载体或者使用病毒,将治疗性基因运送到人细胞中;2)在实验室中对来自一名患者的造血干细胞或骨髓干细胞进行修饰,随后将这些经过基因改造的细胞注射回这名患者体内。

在2017年,源源不断的鼓舞人心的临床结果表明治疗血友病、镰状细胞病、失明、几种严重遗传性神经退行性疾病、一系列其他的遗传疾病和多种骨髓和淋巴结癌症的基因疗法取得了进展。 在过去一年里,已有三种基因疗法被美国食品药物管理局(FDA)批准,而且还有更多的基因疗法正处于积极的临床研究中。这些作者们展望了基因疗法的未来,以及将这些复杂的基因疗法运送到患者体内所面临的挑战。

6.Science:解析出感知寒冷温度和薄荷醇的TRPM8蛋白结构
doi:10.1126/science.aan4325; doi:10.1126/science.aar6205


尽管最为人所知的是,TRPM8是感知适度寒冷温度(低于约25°C)和薄荷醇等冷感分子(cold-sensation molecule)的外周神经传感器,但是它也在许多其他正常组织中甚至在身体深处发现到,不过,它在这些组织中的功能基本上还是未知的。详细理解TRPM8与它的天然结合搭档在结构上的相互作用应该导致人们开发出更好的分子探针,从而揭示出它的各种功能。

为此,在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所和杜克大学的研究人员采用低温电镜技术(cryo-EM),即一种越来越受到人们青睐的结构确定方法。他们首先从十多种不同的动物物种(包括人类、小鼠和鸟类)中筛选TRPM8蛋白,以便找到一种可能最适合用于低温电镜研究的蛋白。他们确定了来自一种被称作白领姬鹟(collared flycatcher)的鸟类物种的蛋白TRPM8。相关研究结果于2017年12月7日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Structure of the cold- and menthol-sensing ion channel TRPM8”。论文通信作者为斯克里普斯研究所的副教授Gabriel C. Lander博士和杜克大学医学院的Seok-Yong Lee博士。论文第一作者为Lander实验室研究生Mengyu Wu和Lee实验室研究生Ying Yin。

通过一些改进,这些研究人员首次能够获得整体分辨率为4埃(1埃等于1纳米的十分之一)的TRPM8结构图。由此产生的原子图也包含着一些惊喜。Lander说,“其他的团队已对TRPM8的结构和它如何与它的结合搭档(如薄荷醇)相互作用提出了假设,但是我们发现几乎所有的这些猜测都是不正确的。”特别地,经证实薄荷醇的结合口袋意料之外地出现在一个与在其他的TRP传感蛋白上的这种配体结合位置不同的位置上。

7.Science:揭示出人TRPM4离子通道的三维结构
doi:10.1126/science.aar4510; doi:10.1126/science.aar6205


TRPM4是一种广泛表达的阳离子通道,与多种心血管疾病存在关联。TRPM4以一种电压依赖性的方式被增加的胞内钙离子激活,但与许多其他的TRP通道不同的是,它仅允许单价阳离子通过。Henriette E. Autzen等人利用单颗粒低温电镜技术解析出嵌入在脂质纳米盘中的人全长TRPM4结合钙离子时和未结合钙离子时的两种结构,分辨率大约为3埃。 这些结构揭示出这个主要的TRP通道亚家族的一般结构和S1-S4结构域胞内侧的一个明确的钙离子结合位点。这些结构对应于两种不同的闭合状态。钙离子结合诱导构象变化,这可能引发这种通道电压依赖性地开放。

8.Science:对效应T细胞进行表观遗传调节
doi:10.1126/science.aah6499; doi:10.1126/science.aar5541


人们对记忆CD8+ T细胞和效应CD8+ T细胞产生和维持的表观遗传状态和相关的染色质动态变化知之甚少。Luigia Pace等人发现缺乏组蛋白H3赖氨酸9甲基转移酶Suv39h1的小鼠对单核细胞增多性李斯特菌感染产生的抗原特异性效应CD8+ T细胞应答显著下降。相反,这些小鼠中的CD8+ T细胞富集了与初始(naïve)和记忆(memory)特征相关的基因,并且表现出增强的记忆潜力和增加的存活能力。因此,Suv39h1通过H3K9me3沉积对染色质进行标记,并且在效应CD8 + T细胞的终末分化期间让记忆程序和干细胞程序保持沉默。

9.Science:在肠道中,霍乱弧菌利用VI型分泌系统赢得竞争
doi:10.1126/science.aap8775


许多细菌性病原体通过专门的分泌机器向它们的宿主注射毒力效应物。霍乱弧菌(Vibrio cholerae)具有VI型分泌系统(T6SS),T6SS能够装载靶向真核生物宿主细胞或杀死竞争性细菌的蛋白毒素。Wenjing Zhao等人发现缺乏T6SS的霍乱弧菌突变株不能在小鼠肠道中与大肠杆菌菌株进行竞争。相反之下,完整的霍乱弧菌很容易在年轻小鼠的肠道中立足,从而触发炎性免疫反应并促进更加猛烈的症状产生。

10.Science:利用加拉帕戈斯地雀揭示物种如何快速形成
doi:10.1126/science.aao4593; doi:10.1126/science.aar4796


加拉帕戈斯地雀(Galapagos finch)促使人们提出提出物种如何形成的假说。最为常见的是,人们基于赋予生存和繁殖优势的性状变异,假定自然选择将起源自单一群体的物种隔离开。Sangeet Lamichhaney等人记录跨物种杂交建立一种繁殖隔离谱系的情况,这证实了一种被称作同倍体杂种物种形成(homoploid hybrid speciation)的过程在起作用。这些作者们使用遗传标记和表型分析来构建一种谱系,这种谱系揭示出跨岛迁移物种与本地物种杂交如何形成一种自我永久存在的杂交群体,而且这些杂交群体与它们的亲本物种存在生殖隔离。(生物谷 Bioon.com)

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2018年1月5日Science期刊精华,肠道细菌影响癌症免疫疗法是亮点

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