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中科院和北京大学合作揭示内质网应激蛋白ATF6调节人干细胞衰老的新机制

来源:生物谷 2018-01-11 14:52

2018年1月5日,中科院生物物理研究所刘光慧实验室与北京大学汤富酬实验室、以及中科院动物研究所曲静实验室合作,在Cell Discovery杂志发表了题为“ATF6 safeguards organelle homeostasis and cellular aging in human mesenchymal stem cells”的研究论文。该研究首次绘制了多种人干细胞和体细胞受内质网应激蛋白ATF6调控的基因表达图谱,揭示了ATF6维持多种细胞器稳态的新型机制,为衰老和老年性疾病的研究和干预提供了新的潜在靶点和思路。

蛋白质稳态失衡是导致细胞衰老的重要因素,与个体衰老及老年性疾病的发生密切相关。内质网对细胞内蛋白质稳态的维持起到非常重要的作用。当细胞遭遇各种刺激时,内质网中积累大量未折叠蛋白,从而诱发未折叠蛋白反应(Unfolded Protein Response, UPR)。ATF6作为内质网UPR中关键的应激蛋白,当受到压力时被切割为具有转录因子活性的蛋白,并从高尔基体膜转位至细胞核中,激活靶基因的表达;从而参与调控内质网应激反应,维持细胞内蛋白质稳态。然而,由于缺乏有效的研究体系,人们尚不清楚内质网应激蛋白ATF6能否调节人类细胞的稳态和衰老。

在刚发表的这项研究工作中,研究人员结合CRISPR/Cas9基因编辑和干细胞定向诱导分化等技术首次获得了ATF6基因敲除的人胚胎干细胞、间充质干细胞和脂肪细胞。利用这些细胞模型,研究人员发现人间充质干细胞对ATF6的缺失最为敏感。ATF6缺失的人间充质干细胞表现为稳态丧失和加速衰老。细胞器分析结果显示,ATF6缺失可引起内质网结构和功能的紊乱,具体表现为内质网结构失序、内质网钙离子库紊乱以及细胞内蛋白聚集体的增加。此外,ATF6的缺乏还导致与内质网互作的多个膜性细胞器稳态的失衡,包括核膜的皱缩、异染色质的丢失、以及线粒体结构和膜电势的紊乱。值得一提的是,核膜和线粒体等细胞器的失稳与内质网的功能紊乱偶联发生,提示ATF6在人干细胞中协同调控多种膜性细胞器的稳态。

通过转录组和表观基因组分析,研究人员首次系统绘制了人胚胎干细胞、间充质干细胞和脂肪细胞这三种人类细胞类型中受ATF6调控的基因表达图谱,并鉴定出一系列受ATF6调控的组织特异的新型靶基因。这些新型靶基因包括静息状态下受ATF6调控的组成型靶基因以及内质网应激条件下受ATF6调控的诱导型靶基因。通过综合分析这两类基因在正常和衰老细胞中的表达,并结合一系列功能缺失实验,研究人员发现ATF6组成型靶基因的表达沉默是人间充质干细胞衰老的驱动因素。进而发现转录因子FOS作为ATF6的靶基因,介导了人间充质干细胞稳态和衰老的调控。

该项研究不仅绘制了多种人干细胞和体细胞中受ATF6调控的基因表达网络,而且还揭示了ATF6具有协同调控多种膜性细胞器稳态的生物学功能。这些新的发现为认识ATF6蛋白的基础生物学提供了崭新的视角,对深入理解ATF6在人类衰老和疾病中的作用提供了重要的线索。

该项研究工作由中国科学院、北京大学、清华大学及首都医科大学宣武医院等科研机构合作完成。中科院生物物理研究所刘光慧研究员、北京大学汤富酬研究员以及中科院动物研究所曲静研究员为本文的共同通讯作者。中科院生物物理所副研究员王思及北京大学博士研究生胡博强为本文的并列第一作者。研究工作受到李栋研究组、肖百龙研究组、陈畅研究组以及陈彪研究组的支持;获得科技部、基金委和中科院战略先导专项等资助。


Figure 1.内质网应激蛋白ATF6调控人间充质干细胞中多种细胞器的稳态及衰老


Movie 1. WT人间充质干细胞的内质网形态



Movie 2. ATF6-/-人间充质干细胞的内质网结构

(生物谷 Bioon.com)


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