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Nature:HIV研究重大进展!揭示乌白眉猴遭受SIV感染却不产生AIDS之谜

来源:本站原创 2018-01-09 07:01

2018年1月9日/生物谷BIOON/---和平共处,而不是战争:这就是在西非发现的一种被称作乌白眉猴(sooty mangabey)的猴类物种处理猿猴免疫缺损病毒(simian immunodeficiency virus, SIV,与HIV存在着密切的同缘关系)感染并避免产生类似获得性免疫缺陷综合征(AIDS,俗称艾滋病)的疾病的方式。相关研究结果发表在2018年1月4日的Nature期刊上,论文标题为“Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host”。
乌白眉猴(Sooty mangabey),图片来自Yerkes National Primate Research Center, Emory University。

为了了解乌白眉猴如何实现这一重要的健康壮举,在美国埃默里大学耶基斯国家灵长类动物研究中心微生物学与免疫学主任Guido Silvestri博士的领导下,研究人员对乌白眉猴的基因组进行了测序。通过与人类和其他非人灵长类动物的基因组进行比较,他们发现了可能对人类HIV感染者有用的线索。通过研究SIV和它的天然宿主如何在不产生AIDS的情形下共存可能改善对HIV感染者的长期治疗,降低HIV的母婴传播,并且指导HIV疫苗开发。

Silvestri说,这是首次用于鉴定和验证可能调节着一种重要的疾病过程的基因的物种间基因组分析。

Silvestri说,“我们利用了数千年来发生的进化过程,揭示了感染上SIV但不产生AIDS是有可能发生的。”

论文第一作者是耶基斯国家灵长类动物研究中心的David Palesch博士和Steve Bosinger博士。

美国贝勒医学院人类基因组测序中心的Jeffrey Rogers博士及其遗传学团队进行了乌白眉猴基因组测序和组装。其他的论文共同作者包括Greg Tharp(耶基斯国家灵长类动物研究中心)、Robert Norgren(内布拉斯加大学),Beatrice Hahn(宾夕法尼亚大学)、Daniel Sauter(乌尔姆大学)和Frank Kirchhoff(乌尔姆大学)。

乌白眉猴和其他的猴子,如黑脸山魈(drill)和非洲绿猴,都是SIV的天然宿主。当被这种病毒感染时,它们维持健康的免疫细胞水平,不会进展到AIDS。这种保护与恒河猴等非天然宿主形成鲜明对比,这是因为后者遭受SIV感染后产生类似AIDS的疾病,使其成为理解人类HIV感染的动物模型。遗传分析表明人类的HIV感染是通过非人灵长类动物(包括黑猩猩和乌白眉猴)之间的多次跨物种传播SIV而产生的。

Palesch说,“我们发现乌白眉猴基因组编码的免疫系统蛋白存在着两个很大的差异,我们希望这将帮助我们更好地理解为何乌白眉猴尽管遭受SIV感染而不会产生AIDS。”

重大区别之一是免疫细胞上的粘附分子。这种被称作ICAM2的粘附分子在乌白眉猴中是没有功能的。 ICAM2基因的缺失似乎仅在乌白眉猴中发生,而在SIV的其他天然宿主或其他灵长类动物(如狒狒和猕猴)中则没有发生。

此外,乌白眉猴的TLR4(toll样受体4)蛋白发生改变,这会损害它的功能。TLR4是先天性免疫感应的一部分,并且会被细菌膜成分激活。

Silvestri说,“这一发现很有趣,这是因为肠道屏障受损和细菌释放会导致长期的免疫激活,而这与HIV感染者和感染了SIV的非天然宿主中的AIDS进展存在关联。”

在乌白眉猴中,活性较低的TLR4形式可能会减少由SIV感染引起的免疫激活。这种TLR4改变存在于乌白眉猴和其他的天然宿主(如长尾黑颚猴、黑脸山魈和疣猴)的基因组中,但不存在于非天然宿主(如猕猴)中,这提示着某种进化优势。

这些研究人员通过追踪这些发现,展示了这些差异如何影响免疫细胞的行为。下一步就是探究乌白眉猴和与它的亲缘关系密切的物种之间存在的微妙的基因组差异。

在Silvestri博士之前领导的研究中,他和他的团队比较了乌白眉猴和其他天然宿主的免疫系统与包括病毒性非进展者(viremic non-progressor)---一组独特的以相似的方式避免HIV相关疾病的患者---在内的人类HIV感染者的免疫系统进行了比较。当前的这项研究对此加以扩展:首次比较了全基因组测序数据,并鉴定出可能赋予AIDS抵抗性的通路。随着这种方法取得成功,Silvestri团队正在规划未来的测序项目以便研究更多的天然宿主物种。

Silvestri团队还计划对他们鉴定出的基因开展更加深入的研究。这些研究人员写道,“在SIV感染期间在体内操纵ICAM2和TLR4的未来研究对于揭示这两个基因是否和在多大程度上直接影响SIV感染在这种宿主物种中的非致病性是不可或缺的。”

Bosinger说,“这是AIDS研究的一个非常激动人心的时刻。有了一名唯一被治愈的柏林AIDS患者,我们已看到治愈HIV感染是有可能的。多年来,乌白眉猴和其他的天然宿主为科学家们提供了治疗AIDS的路线图,但是我们每次仅能够研究这种路线图的一小部分。如今,通过研究这种物种的完整基因组,我们的团队相信我们可以加速取得在抵抗HIV和AIDS中发挥重要作用的发现。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

David Palesch, Steven E. Bosinger, Gregory K. Tharp et al. Sooty mangabey genome sequence provides insight into AIDS resistance in a natural SIV host. Nature, 04 January 2018, 553:77–81, doi:10.1038/nature25140

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