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Nat Commun:科学家阐明HIV相关痴呆症发生的分子机制

来源:本站原创 2018-01-08 21:46

2018年1月9日 讯 /生物谷BIOON/ --近日,一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中,来自美国西北大学的研究人员通过研究首次鉴别除了引发HIV患者神经变性的分子过程,同时研究人员成功抑制了该病变过程。

图片来源: Northwestern University

此前研究人员发现HIV患者大脑中β淀粉样蛋白的水平会升高,从而引发HIV相关的神经认知障碍(HAND),由于组合性抗逆转录病毒疗法能够明显减缓HIV的进展,因此有高达50%的患者都会表现出轻度的HAND症状,β淀粉样蛋白的积累被认为是多种类型痴呆症相关疾病患者神经变性发生的主要原因,尤其是阿尔兹海默病,但目前研究人员并不清楚为何HIV患者大脑中会产生β淀粉样蛋白,以及其如何诱发HAND的。

HIV并不会感染神经元,因为病毒并没有合适的受体,长期以来研究人员一直知道β淀粉样蛋白的水平会发生升高,但并不知道为何这种蛋白会过量产生以应对感染。这项研究中研究人员Naghavi及其同事就进行了一项大规模的实验寻找细胞中蛋白和Gag蛋白(HIV的重要蛋白)之间的相互作用关联,很多蛋白能够结合Gag,但其中有一种蛋白特别突出,即膜相关的淀粉样蛋白前体(app)能够被加工来制造具有毒性的β淀粉样蛋白。

研究者说道,我们都知道,APP是β淀粉样蛋白的前体,因此我们想要寻找APP,同时还在感染的巨噬细胞和小神经胶质细胞中发现APP转化成为β淀粉样蛋白的水平会增加。巨噬细胞和小神经胶质细胞是HIV能够感染的两类非神经性的大脑细胞,在这些细胞中,APP能干扰HIV的感染,而作为回应,HIV也会试图绕过这一障碍。在巨噬细胞和小神经胶质细胞感染期间,HIV的Gag蛋白会促进app的加工,从而降低细胞接收的耐受性,而这对于产生毒性β淀粉样蛋白或许具有一定的副作用。

研究者Naghavi表示,通过结合APP,Gag就会将其拖入细胞膜脂质筏区域中,在脂质筏区域就有酶类能够促进APP加工形成β淀粉样蛋白,这也是我们首次发现HIV能够克服巨噬细胞和小神经胶质细胞的APP所诱导的障碍。为了降低β淀粉样蛋白的积累,研究人员就能靶向作用分裂APP的酶类,即γ分泌酶,阻断app加工的抑制剂或能通过抑制感染和减少β淀粉样蛋白产生的双重过程来产生双重效应。

当药物阻断APP加工时,其就会降低β淀粉样蛋白的水平,并增加APP的水平,最后产生综合性效应,即降低神经变性的水平,同时维持APP原有的阻断感染的能力。这项研究中研究人员阐明了如何利用药物来阻断HIV的复制以及治疗HIV相关的痴呆症,后期他们还想通过研究阐明是否app会影响其它嗜神经性病毒的复制,比如寨卡病毒或巨细胞病毒等。然而将相关的研究结果转化成为能在患者机体中发挥作用的药物,或许还有很长一段路要走,具有期望效应的化合物或许对于人类机体有一定毒性,因此寻找一种能够调节γ分泌酶的无毒药物或许是研究人员下一阶段需要研究的重点。

HIV患者能够存活地更久或许要感谢目前更为有效的疗法,因此目前研究人员还需要解决HIV患者出现的相关慢性疾病,在联合抗逆转录病毒疗法的帮助下HIV患者能够过上类似于正常人的生活,但他们仍然会遭受诸如HAND等疾病的困扰,所以后期研究人员还需要通过进行更为深入的研究来开发改善HIV相关疾病的新型疗法。(生物谷Bioon.com)

原始出处:

Qingqing Chai, Vladimir Jovasevic, Viacheslav Malikov, et al. HIV-1 counteracts an innate restriction by amyloid precursor protein resulting in neurodegeneration. Nature Communications (2017). DOI: 10.1038/s41467-017-01795-8

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