临床研究

以疾病的诊断、治疗、预后、病因为目标;以病人为对象;以群体研究为主要研究方法;以医疗机构为基地的一类医学研究的总称。通过临床研究获得治疗方法的安全性和有效性。在群体中进行药物测试,以期获得剂量、药物作用、不良反应等相关资料,从而对治疗方法进行安全性有效性评价。

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2017年度巨献:HIV重磅级研究TOP25解读

来源:本站原创 2017-12-31 10:11

2017年12月31日/生物谷BIOON/---时光总是匆匆而逝,12月份即将结束,2017年也接近尾声,迎接我们的将是崭新的2018年,2017年科学家们在艾滋病病毒(HIV)研究领域依然取得了许多重磅级的研究成果,本文中小编对2017年HIV研究领域的重磅级亮点研究进行盘点,分享给大家!与各位一起学习!

1.PLoS Pathog:利用Jak抑制剂有望清除HIV病毒库
doi:10.1371/journal.ppat.1006740


HIV-1病毒,图片来自J Roberto Trujillo/Wikipedia。

根据一项新的研究,一类已被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗类风湿性关节炎的抗炎药物可能能够“清除”HIV感染者中被这种病毒感染的免疫细胞库(即HIV病毒库)。

当培养来自HIV感染者的免疫细胞时,研究人员发现抗炎药物托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)可阻断被感染的细胞产生HIV,从而将这种病毒传播给邻近的细胞,并清除这种病毒库。相关研究结果于2017年12月21日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“Novel mechanisms to inhibit HIV reservoir seeding using Jak inhibitors”。

这项新的研究涉及37名HIV感染者,不过这些感染者都通过服用抗逆转录病毒药物对体内的这种病毒进行控制。这些感染者体内的残留HIV病毒库大小---HIV整合到基因组中的免疫细胞数量---与这些免疫细胞中的Jak酶活性相关联。这项研究提示着阻断Jak酶实际上可能会导致HIV病毒库枯竭。实验室实验证实Jak抑制剂阻止HIV传播到附近的健康细胞中。

2.PNAS:新研究使得将HIV拍死在沙滩上成为可能
doi:10.1073/pnas.1712033114


如今,在一项新的研究中,来自美国芝加哥洛约拉大学的研究人员发现了一种协助这种病毒迁移如此之快的蛋白。他们发现如果缺乏这种蛋白,这种病毒就会滞留在细胞质中,在那里,它能够被细胞的病毒防御系统检测到。相关研究结果于2017年11月22日在线发表在PNAS期刊上,论文标题为“Bicaudal D2 facilitates the cytoplasmic trafficking and nuclear import of HIV-1 genomes during infection”。

在HIV-1侵入细胞后,它必须穿过细胞质进入细胞核。一旦进入细胞核中,HIV-1就能控制细胞,并进行自我增殖。但是穿过细胞质并不是容易的。细胞质由富含蛋白和线粒体等结构的液体组成。不过,病毒的大小使得它不能够通过细胞质进行扩散。HIV-1能够通过被称作微管的管状轨道快速地到达细胞核。这种病毒将自身附着到一种被称作动力蛋白(dynein)的分子马达上,从而像轨道上的火车一样沿着微管进行迁移。

Campbell和同事们发现HIV-1登上列车所需的“车票”是一种被称作bicaudal D2(BICD2)的蛋白。HIV-1结合到BICD2上,从而招募动力蛋白。动力蛋白随后将HIV-1迁移到细胞核中。

3.Nature:在抵抗HIV等病毒感染中,碱基拼写次序发挥着重要的作用
doi:10.1038/nature24039


如今,在一项新的研究中,来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现我们的基因和很多病毒的基因存在的一种关键的相似性---一种拼写遗传密码的方式---可能让病毒逃避我们的细胞防御。领导这项研究的洛克菲勒大学教授Paul Bieniasz说,这项研究在开始时是为了理解病毒基因组如何影响HIV(导致获得性免疫缺乏综合征的病毒,俗称艾滋病病毒)的感染能力。相关研究结果发表在2017年10月5日的Nature期刊上,论文标题为“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

并不只是人类缺乏CG序列:常见的HIV和很多其他的病毒因不同的原因也缺乏它们。这些研究人员猜测可能存在一种细胞监视系统来识别和破坏CG序列,从而阻止病毒感染。他们利用新的基因编辑技术寻找可能发挥着如此防御作用的蛋白。他们发现在人细胞中,一种被称作ZAP(Zinc-finger Antiviral Protein, 锌指抗病毒蛋白)的抗病毒蛋白能够识别具有许多CG序列的DNA分子。ZAP结合到这些CG序列上,将它们识别为外来入侵者。这些病毒基因组随后就被摧毁。

这一结果针对随着时间的推移,是什么导致HIV和其他的病毒丢失它们的CG序列,提供了新的见解。这些病毒很可能也适应了哺乳动物的防御机制,并经过进化移除它们的CG序列,从而避免ZAP的监视。

4.PNAS:突破!科学家阐明HIV拦截宿主细胞实现病毒不断增殖的分子机理
doi:10.1073/pnas.1706600114

图片来源:Voth et. al / University of Chicago

日前,一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中,来自芝加哥大学的研究人员利用计算机模拟技术成功揭示了此前关于HIV的一种未知细节,即HIV是如何强迫宿主细胞扩散病毒从而进入到其它细胞中的,相关研究发现有望帮助研究人员开发治疗HIV感染的新型疗法。

科学家们都知道,芽殖过程主要涉及了HIV中名为Gag的蛋白复合体,但其中所涉及的具体分子过程研究人员并不清楚;如今研究人员已经知道了最终的组装结构,但所有的细节信息他们不得而知。研究者Gregory Voth表示,利用成像技术我们很难获取该蛋白复合体在分子层面上的图像,而这项研究中,我们构建了一种计算机模型技术来模拟Gag蛋白复合体的作用方式,模拟技术能够让研究者对模型进行调节以使其更清楚地观测到分子过程的构建过程,随后研究人员在实验室中进行实验对观察到的结构进行了证实。

研究者构建了缺少Gag蛋白复合体关键部分的模型,随后他们对其进行调节以便能够清楚观察到蛋白质如何利用宿主细胞的基础结构来开启芽殖过程,进而组装关键蛋白的产生。这项研究阐明了利用现代计算机技术来模拟病毒活动的强大力量。研究者希望一旦他们掌握了HIV的致命弱点,或许就有望开发出新型药物来阻断Gag蛋白复合体的积累,从而有效遏制HIV的增殖。下一步研究人员计划在HIV开启芽殖过程后对其Gag蛋白的结构进行深入研究。

5.Science:新方法制造有潜力治疗癌症和HIV的苔藓虫素,产率提高上万倍
doi:10.1126/science.aan7969; doi:10.1126/science.aao5346


如今,在一项新的研究中,来自美国斯坦福大学的研究人员在实验室中发现一种更简单、更高效的方法来制造这种需求量日益增加的化合物。他们新合成的药物将足以继续开展临床试验来测试它作为一种癌症免疫治疗药物的疗效,以及治疗阿尔茨海默病和HIV的疗效。相关研究结果发表在2017年10月13日的Science期刊上,论文标题为“Scalable synthesis of bryostatin 1 and analogs, adjuvant leads against latent HIV”。

苔藓虫素的故事始于1968年,当时在墨西哥湾工作的一名海洋生物学家收集了大量的海洋生物,并将它们送往美国国家癌症研究所(NCI)进行分析。作为其中的一种生物,总合草苔虫(Bugula neritina)是一种以污染海洋环境而闻名的害虫,而且有望成为一种抗癌试剂。15年后,科学家们报道了这种活性成分的结构,他们以这种海洋动物的共同名字---棕色苔藓虫,将其命名为苔藓虫素1。不幸的是,苔藓虫素1是很难获得的。当这些NCI科学家们回去清理了14吨总合草苔虫时,他们成功地提取了仅18克苔藓虫素。

Wender实验室具有几十年研究苔藓虫素类似物的经验,在两年的共同努力下开发出一种步骤更少的仅需29个步骤的合成方法,产率为4.8%,合成效率比从总合草苔虫中提取苔藓虫素高出上万倍,而且明显地比之前的合成方法更加简单和更加高效。

6.Cell Rep:重磅!科学家首次证实HIV病毒“藏身之处”,将会消除体内艾滋病毒
doi:10.1016/j.celrep.2017.09.081


在长达几十年的寻找艾滋病毒的游戏过程中,来自悉尼韦斯特米德医学研究所的科学家们首次证实了,第一次将免疫记忆中的感染性HIV隐藏在人体内的特异性免疫记忆T细胞,逃避免疫系统的检测。

由悉尼大学的副教授萨拉·帕尔默(Sarah Palmer)领导的研究小组开发了一种开创性的基因测序方法,用于检测艾滋病病毒。这个新一代的测试表明,艾滋病毒隐藏在人体的免疫记忆t细胞中,这是它如何避免从免疫系统中检测出来的。

帕尔默教授解释说,只有非常小的比例——大约5%——HIV在基因上是完整的。然而,这一小部分病毒隐藏在效应记忆t细胞中,阻止免疫系统彻底摧毁病毒,并将其从体内清除。

7.Science:重磅!一种三特异性抗体三管齐下有望阻止HIV感染
doi:10.1126/science.aan8630


一种三特异性抗体示意图。蓝色、紫色和绿色片段分别结合到HIV的一种不同的关键位点上。图片来自NIAID。

在一项新的研究中,美国研究人员报道在实验室制造的一种三特异性抗体(three-pronged antibody, trispecific antibody)要比用来制造这种三特异性抗体的单一天然抗体更好地让猴子免受两种人猴嵌合免疫缺陷病毒(SHIV)菌株的感染。相关研究结果2017年9月20日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Trispecific broadly neutralizing HIV antibodies mediate potent SHIV protection in macaques”。

这种三特异性抗体是由来自美国国家卫生研究院(NIH)和法国制药公司赛诺菲的研究人员开发出的,而且在实验室中也比单一的天然抗体更强地阻止更多的HIV毒株感染细胞。这种新的广发中和抗体结合到HIV的三个不同的关键位点上。

目前,这些研究人员正在计划在健康人群和HIV感染者中开展这种三特异性抗体的早期临床试验,希望它最终能够被用来长期地预防和治疗HIV。通过与HIV的3个不同位点结合,相比于单一的天然抗体,这种病毒应当更难躲避这种三特异性抗体。

8.Science子刊:重大突破!注射一种抗体混合物有望阻止HIV感染
doi:10.1126/scitranslmed.aao4235


根据一项有前景的动物研究,一种组合抗体策略可能是阻止HIV扩散的关键。在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)、贝斯以色列女执事医疗中心、拉根研究所、洛斯阿拉莫斯国家实验室和斯克里普斯研究所的研究人员利用这种组合抗体注射策略让一组实验室猴子完全免受HIV感染。在组合抗体注射时,他们是将两种HIV抗体(即PGT121和PGDM1400)的混合物接种到这些猴子体内。相关研究结果发表在2017年9月20日的Science Translational Medicine期刊上,论文标题为“Protection against a mixed SHIV challenge by a broadly neutralizing antibody cocktail”。

不过,这种策略也有不足之处:鉴于将这些抗体注射到体内而不是由免疫系统自然产生,人们将不得不定期接受抗体注射来维持抵抗HIV的能力。

这种策略着重关注广泛中和HIV抗体,即一类结合到HIV病毒上阻止它入侵靶免疫细胞的抗体。

9.Mol Cell:HIV治愈研究重大进展!利用抗癌药物JQ1重新激活潜伏性HIV
doi:10.1016/j.molcel.2017.07.025


HIV携带者必须在他们的余生中每天服用三种或以上的不同药物。不幸的是,若严格遵守这种治疗方案,他们遭受的副作用从轻微的头晕到危及生命的肝脏损伤不等。然而,如果他们停止服用这些药物,那么隐藏在他们的细胞内的HIV能够自发地重新出现。事实上,能够在细胞中潜藏多年的潜伏性HIV是治愈它的一种关键障碍。科学家们正在探究两种主要的策略来解决这个问题:重新激活和消灭这种潜伏性HIV(被称作“激活并杀死(shock and kill)”)或者发现一种让它永久沉默的方法。

针对这两种策略,在一项新的研究中,来自美国加州大学旧金山分校和西奈山伊坎医学院的研究人员研究了破坏这种潜伏性并且最终可能被用来治疗HIV感染者的药物。他们最近发现了一种被称作JQ1的新药物如何能够重新激活潜伏性HIV。JQ1当前正处于早期的人体癌症临床试验中。相关研究结果发表在2017年9月21日的期刊上,论文标题为“The Short Isoform of BRD4 Promotes HIV-1 Latency by Engaging Repressive SWI/SNF Chromatin-Remodeling Complexes”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校格拉斯通研究所的Melanie Ott说,“我们的发现是出于挫败感。我们已知道药物JQ1靶向一种被称作BRD4的蛋白,但是我们的实验并没有产生一致的结果。随后,我们开始研究这种蛋白的不同形式,出乎意料地发现这种蛋白的一种较短的形式是沉默HIV的关键。”

通过鉴定出这种较短形式的BRD4的新作用,Ott团队最终能够解释一种控制HIV潜伏性的机制。他们证实药物JQ1靶向和移除这种较短形式的BRD4,这随后允许这种病毒自我复制。

10.JCI Insight:重大发现!mTOR抑制剂可抑制肠道中的HIV复制
doi:10.1172/jci.insight.93230


图片来自JCI Insight, doi:10.1172/jci.insight.93230。

在一项新的研究中,来自加拿大蒙特利尔大学医院研究中心(CRCHUM)的研究人员发现一种延缓HIV感染者胃肠道中的病毒复制的方法。这一进展可能导致人们开发出新的治疗策略来补充抗逆转录病毒疗法(ART),改进对HIV感染者中的病毒复制的控制,并且阻止与慢性感染相关联的并发症。相关研究结果于2017年8月3日在线发表在JCI Insight期刊上,论文标题为“HIV-1 selectively targets gut-homing CCR6+CD4+ T cells via mTOR-dependent mechanisms”。

用于治疗HIV感染者的ART能够将血液中的病毒载量降低到经常不能够检测到的水平,而且有效地阻止HIV感染转化为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。Ancula解释道,“尽管抗病毒试剂是有效果的,但是HIV潜藏在特定的免疫系统细胞(即CD4 T细胞)中,这些CD4 T细胞容纳着这种病毒,在多种外围组织(特别是胃肠道)中形成HIV病毒库。在这些病毒库内,一些HIV继续复制,这会导致肠道产生有害的炎症。因此,就有了在各种水平上限制病毒复制和抵抗炎症的想法。”

CD4 T细胞从血液迁移到肠道中得益于它们的表面上表达的标志分子;一种被称作CCR6的标志分子,就像是这些细胞的“邮政编码”,表明着它们应当将它们自己引导到肠道中。在此之前,这些研究人员已证实表达CCR6分子的CD4 T细胞是体外HIV感染的优先靶标,而且是正在接受ART治疗的受试者中的HIV病毒库。

利用来自接受ART治疗的HIV感染者的血液和乙状结肠活组织样品,Ancuta团队与来自加拿大麦吉尔大学健康中心研究所的Jean-Pierre Routy团队一起发现在结肠中,表达CCR6的CD4 T细胞也含有大量的另一种被称作mTOR的分子。mTOR是一种重要的代谢机制调节物。

通过在体外试验中,利用现有的药物干扰mTOR的活性,这些研究人员能够显著地降低来自病毒载量无法检测到的HIV感染者的CD4 T细胞中的HIV复制。

11.PLoS Pathog:合成分子SUW133有望杀死体内的潜伏性HIV
doi:10.1371/journal.ppat.1006575


在一项新的研究中,来自美国国家卫生研究院(NIH)、加州大学洛杉矶分校和斯坦福大学的研究人员设计出一种合成分子,能够在小鼠体内重新激活潜伏性的人免疫缺陷病毒(HIV,俗称艾滋病病毒),并且导致一些被感染的细胞死亡。相关研究结果于2017年9月21日发表在PLoS Pathogens期刊上,论文标题为“In vivo activation of latent HIV with a synthetic bryostatin analog effects both latent cell "kick" and "kill" in strategy for virus eradication”。

为了解决这个问题,来自加州大学洛杉矶分校的Matthew Marsden、Jerome Zack和来自斯坦福大学的Paul Wender团队设计出合成分子,能够模拟苔藓虫素-1活性,甚至可能提高它的功能。在这项新的研究中,这些研究人员测试了他们合成出的更有前景的苔藓虫素-1类似物中的一种,即SUW133。

这些研究人员首先证实SUW133像苔藓虫素-1那样,能够激活从HIV感染者体内获取的细胞中的潜伏性HIV。随后,他们在一种经常用于HIV研究的小鼠品种中测试了SUW133,其中这种小鼠品种的免疫系统经过修饰后类似于人类免疫系统。

分子分析揭示出在这些小鼠体内,SUW133刺激被HIV潜伏感染的细胞中的HIV蛋白表达。在24小时内,高达25%的这些细胞死亡。相比于苔藓虫素-1,这些小鼠对SUW133也具有更好的耐受性。 这些结果证实SUW133有潜力用于针对HIV的“先激活后杀死”治疗策略中。不过,还需开展进一步的研究来探究这种潜力和解答一些问题,比如在更长的时间内或多次给药,更大比例的细胞是否能够被杀死;类似的效应是否可能在人体中观察到;SUW133的长期影响可能是什么。

12.EBioMedicine:根除HIV有戏!药物伏立诺他让潜伏性HIV易被清除
doi:10.1016/j.ebiom.2017.07.019


HIV在潜伏状态下能够隐藏在人体内,这就使得治愈4000万HIV感染者遭受挑战。如今,在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员证实药物伏立诺他(vorinostat)可逆转这种潜伏性,导致静止性CD4 T细胞表达HIV抗原。他们开发出一种检测HIV抗原产生的测定方法,而且该方法包括能够清除这种病毒的免疫效应物。相关研究结果于2017年7月28日在线发表在EBioMedicine期刊上,论文标题为“Vorinostat Renders the Replication-Competent Latent Reservoir of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Vulnerable to Clearance by CD8 T Cells”。

伏立诺他通过触发HIV抗原产生,为清除HIV病毒库产生一种脆弱窗口(window of vulnerability)。这些研究人员开发出一种潜伏清除测定方法(latency clearance assay, LCA)来测量伏立诺他触发产生的HIV抗原活性。这种测定方法也包括能够清除表达这种病毒抗原的细胞的免疫效应物。

论文第一作者、北卡罗来纳大学教堂山分校传染病系医学助理教授Julia Sung博士说,“测量一种潜伏逆转试剂诱导相关的HIV抗原产生的能力在技术上充满挑战。利用一种潜伏清除测定方法,我们检测到伏立诺他(一种进入临床试验的潜伏逆转试剂)能够诱导可识别水平的HIV蛋白在细胞表面上产生,从而允许随后清除被感染的细胞。”

13.Nature:重大突破!利用奶牛快速产生HIV广谱中和抗体
doi:10.1038/nature23301


科学家们长期以来就在寻求一种会引起HIV广谱中和抗体(broadly neutralizing antibodies, bNAb)产生的HIV疫苗,这被认为是阻止众多HIV病毒毒株感染的关键。但是这被证实是一项困难的任务;仅大约20%的HIV感染者产生这些抗体。根据一项新的研究,奶牛可能胜任这项任务。相关研究结果于2017年7月20日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。

在过去几年里,一些人已发现HIV广谱中和抗体往往是比较大的难以控制的蛋白。除了这一发现之外,其他的科学家们碰巧发现奶牛的抗体往往是类似地较大的和难以控制的。论文第一作者、国际艾滋病疫苗计划(International AIDS Vaccine Initiative)抗体发现与开发主任Devin Sok说,“这是通力合作的结果。我们当中有兽医、奶牛抗体科学家和HIV科学家,大家一起讨论和想法解决这个相对简单的问题。”

足够确信的是,利用一种在抗原性上模拟HIV包膜糖蛋白(Env)的蛋白免疫原(即BG505 SOSIP)对四只奶牛进行免疫,Sok和他的同事们能够在奶牛中引发他们一直在寻找的HIV广谱中和抗体产生。在免疫头两个月后,他们从这些奶牛体内抽取血液样品,分离出这些血液样品中的抗体,并且在体外证实这些抗体有效地阻断多种HIV毒株感染细胞。

14.JCI:对伏立诺他进行间隔给药可逆转HIV潜伏性
doi:10.1172/JCI92684


努力开发治愈全球将近4000万HIV感染者的疗法的过程中,让潜伏的HIV病毒库暴露出来以便它们能够被清除掉是一种正在接受测试的策略。在一项新的研究中,来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员证实对药物伏立诺他(Vorinostat)进行间隔给药(interval dosing)可逆转HIV潜伏,并且在HIV感染者中是耐受良好的。然而,尽管伏立诺他让潜伏的HIV更容易被检测到,但是它并不清除感染,这意味着还需取得进一步的进展才能达到治愈。相关研究结果于2017年7月17日在线发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“Interval dosing with the HDAC inhibitor vorinostat effectively reverses HIV latency”。

这些研究人员在利用标准的抗病毒疗法对HIV病毒载量加以控制的16名感染者中研究了伏立诺他。伏立诺他按照48小时或72小时间隔进行给药。他们发现当每三天一次进行伏立诺他给药时,HIV能够更加容易地在潜伏感染的CD4+ T细胞中被检测到,即便血液中的病毒载量控制得到维持,也是如此。

15.Nature:首次捕捉到HIV包膜蛋白过渡状态的结构图
doi:10.1038/nature23010


在全世界,人免疫缺陷病毒(HV)当前感染着大约3700万人。HIV具有一种关键的被称作包膜蛋白(Env)三聚体的蛋白复合物。开发一种能够阻断而不仅是控制HIV感染的疫苗在很大程度上受到Env的复杂结构的阻碍。

在一项新的研究中,来自美国斯克里普斯研究所(TSRI)、沙克生物研究所和康奈尔大学威尔医学院的研究人员首次解析出Env蛋白复合物的原子水平的特写结构图。这种结构图揭示出Env三聚体的不同部分之间发生的复杂构象变化。这些构象变化仅在这种病毒在正常情形下与一个免疫细胞的质膜融合之前发生。这些发现可能为设计HIV疫苗提供潜在的新靶标。相关研究于2017年7月12日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Open and closed structures reveal allostery and pliability in the HIV-1 envelope spike”。

若要HIV感染发生,Env首先必须结合T细胞外表面上的两个蛋白:先是结合被称作CD4的膜受体,随后结合一个被称作CXCR4或CCR5的辅助受体。在这项新的研究中,这些研究人员构建出一种蛋白,该蛋白包括一种结合到CD4和17b上的修饰性Env(经过基因改造提高其稳定性)。作为一种人抗体,17b类似于CXCR4/CCR5,被用作这些辅助受体的替代物。这种三聚体复合物随后被嵌入到薄薄的一层冰中,并且被放置在冷冻电镜中进行成像。

论文共同第一作者、TSRI高级研究员Jesper Pallesen说,“电子束被这些蛋白原子散射,从而获得详细的二维图片。我们拍摄了大约2000张图片,每张图片含有上千个在随机定向下冻存的Env复合物。我们通过计算让它们对齐,从而构建出高分辨率的三维结构图。”

这些研究人员也开展了第二个抗体替代物实验,从而获得迄今为止最为清晰的能够改变形状的Env的结构图。Ward说,“鉴于Env是一种亚稳态的融合机器,人们长期以来就已了解到它必须是一种具有可塑性的结构。”

利用一种具有类似形状的抗体b12替换CD4,这些研究人员能够证实除了一种“封闭”状态(CD4结合位点受到隐藏)和一种开放状态(准备CD4结合)之外,Env也扭曲成一种部分开放的容纳得下b12但容纳不下CD4的构象。

16.Science:抗HIV药物失效的原因竟可能在于某些阴道细菌
doi:10.1126/science.aai9383; doi:10.1126/science.aan6103


在全世界,HIV病毒每年感染1百万以上的女性。在一项新的研究中,来自加拿大、美国、南非和瑞典的研究人员发现一些类型的阴道细菌可能对旨在阻止感染上HIV风险的药物凝胶产生干扰。相关研究结果发表2017年6月2日的Science期刊上,论文标题为“Vaginal bacteria modify HIV tenofovir microbicide efficacy in African women”。这些发现建立在2010年的一项针对南非女性使用阴道凝胶形式的杀微生物剂药物替诺福韦(tenofovir)来评估它如何很好地阻止HIV传播的研究的基础上。

经证实,这种药物在阻止高风险男性感染上HIV方面取得成功,但是涉及女性的研究结果是“令人失望的”。这些研究人员发现,感染上HIV的女性往往具有一种占优势的被称作阴道加德菌(Gardnerella vaginalis)的细菌,它们“可能快速地代谢和降解这种药物的活性形式”。阴道加德菌与一种被称作细菌性阴道病(bacterial vaginosis, BV)的疾病相关联。已知细菌性阴道病会增加HIV感染风险,这是因为它增加炎症,破坏阴道壁和损害伤口愈合能力,而且来自撒哈拉以南非洲地区的女性具有较高的细菌性阴道病发生率。

来自美国约翰霍普金斯大学的Susan Tuddenham和Khalil G. Ghanem写道,鉴于在治疗一年后,细菌性阴道病在将近60%的女性中复发,即便女性接受阴道细菌测试,仍不清楚的是改变这种微生物组是否可能允许这种替诺福韦凝胶发挥出更好的性能。

17.JCI:揭示尽管接受治疗HIV病毒仍然持续存在机制
doi:10.1172/JCI93289


人体中的大多数细胞具有有限的寿命,通常在几天或几周后死亡。然而,HIV-1 感染的细胞成功地在人体中持续存在几十年。当前的HIV疗法能够非常有效地抑制这种病毒,但不能完全清除这种疾病,因此停止治疗,它能够快速地复发。在一项新的研究中,来自美国布莱根妇女医院传染病科的Mathias Lichterfeld博士和Guinevere Lee博士及其团队揭示出尽管接受抗病毒治疗,但是HIV- 1 感染的细胞在体内持续存在的机制。相关研究结果于2017年6月19日首次发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“Clonal expansion of genome-intact HIV-1 in functionally polarized Th1 CD4+ T cells”。

通过采用一种新的病毒测序方法来跟踪 CD4 T细胞不同亚型的HIV病毒感染,这些研究人员发现为数不少的遭受HIV感染的细胞含有在完整的全长病毒序列上都完全相同的序列。确实,在大约 60%的记忆 CD4 T 细胞(HIV 入侵的主要靶细胞)中观察到含有这些相同序列的单个细胞簇。这些数据提示着携带着相同病毒序列的细胞都来自一种特定的CD4 T细胞,而且这种T细胞很可能在接受抗病毒治疗之前就已被HIV感染。该细胞每当分裂时就进行传播,并扩大HIV感染的细胞群体。这种T细胞在分裂时通过一种被称作“克隆性增殖(clonal proliferation)”的过程,将病毒遗传物质传递到它的子细胞中。通过这种机制,单个 HIV 感染的细胞能够仅通过分裂10~20 次,就将HIV感染的细胞数量扩大高达一百万倍。

Lee说,“这项研究表明HIV在免费搭车:它有效地利用人细胞正常的增殖行为扩散和传播HIV病毒基因组。”

18.Mol Ther:重磅!科学家成功利用CRISPR/Cas9消除活体动物的HIV-1感染
doi:10.1016/j.ymthe.2017.03.012


由于病毒能够在潜在的病毒库中隐藏起来,因此彻底治愈HIV感染的愿望目前依然十分渺茫,近日,一项刊登在国际杂志Molecular Therapy上的研究报告中,来自天普大学和匹兹堡大学的研究人员通过联合研究发现,他们能够从活体动物的基因组中切除HIV的DNA从而消除HIV引发的后期感染,同时本文中研究人员也首次在三种不同的动物模型中实现了这一“壮举”,包括人源化的小鼠模型(移植入人类免疫细胞的小鼠模型)和感染病毒的小鼠模型等。

文章中,研究者通过研究首次发现,利用“基因魔剪”CRISPR/Cas9能够完全关闭HIV-1的复制,并且消除动物机体受感染细胞中的病毒。本文研究基于研究人员2016年的一项概念验证研究,此前研究人员利用转基因的大鼠和小鼠模型进行研究,研究者将HIV-1的DNA掺入到了动物模型机体每个组织的基因组中;结果发现,这种策略能够去除实验动物机体中大部分组织基因组中的HIV-1靶向片段。

研究者Hu表示,这项研究的意义非常重大,我们证实了此前研究的结果,同时也改善了基因编辑策略的效率,同时我们发现这种基因编辑策略在另外两种小鼠模型中也是有效的,其中一种模型中小鼠细胞表现出急性感染的状况,另外一种模型在人类细胞中表现出了慢性或潜在的感染。

19.Nature:重磅!发现CD4 T细胞HIV病毒库的标志物---CD32a
doi:10.1038/nature21710


在一项新的研究中,法国研究人员发现一种方法能够在服用抗HIV药物的人体内精确地找到给人类免疫缺陷病毒(HIV)提供藏身之所的仍未得到充分理解的白细胞。

为了能够观察和有朝一日中和HIV,这些“病毒库”细胞长期以来是努力根除获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和导致它的HIV病毒的最高目标。

当前没有治愈HIV感染的方法,而且被感染者不得不终生服用病毒抑制药物。这是因为在一类被称作CD4 T细胞的白细胞当中,有一小部分白细胞给HIV病毒提供藏身之所,使得它能够在治疗停止后再次浮现和扩散,即便是在几十年后停止治疗,也会如此。

在利用HIV感染者的血液进行测试时,这些研究人员成功地观察到存在于被HIV感染的病毒库细胞表面上的蛋白CD32a。这种蛋白在健康的CD4 T细胞中是缺乏的。

一名HIV感染者大约有2000亿个CD4 T细胞,但是每100万个CD4 T细胞中,仅有一个细胞是病毒库。在大约5升成年人的血液中,有2%的人体CD4 T细胞(大约40亿个)表达这种蛋白。这意味着100微升血液样品含有大约0.8亿个CD4 T细胞,而在这些CD4 T细胞当中,大约80个是病毒库。

不过,一个大的问题是CD32a是否积极参与让这种病毒能够在CD4 T细胞中隐藏起来。如果确实是如此的话,它可能是开发阻断这种隐藏过程的药物的一种诱人的靶标。

美国加州大学圣地亚哥分校AIDS研究员Douglas Richman(未参与这项研究)提醒道,尽管将这项研究描述为“具有潜在重大的意义”,但是CD32a仅在大约一半的CD4 T细胞病毒库中发现到。为了根除潜伏的HIV还需要靶向剩下的不含这种标志物的CD4 T细胞病毒库。

20.三项研究证实合成HIV包膜模拟物有望诱导广谱中和HIV抗体产生
doi:10.1126/scitranslmed.aai7514; doi:10.1126/scitranslmed.aai7521; doi:10.1016/j.celrep.2017.02.003


在两项新的研究中,来自美国、南非和马拉维的研究人员描述了保护性HIV抗体产生途径和一种有潜力通过疫苗接种诱导这些抗体产生的合成HIV包膜模拟物。 论文共同通信作者、美国杜克人类疫苗研究所(Duke Human Vaccine Institute, DHVI)主任Barton F. Haynes博士说,“HIV-1疫苗的目标是诱导广泛中和抗体产生。诱导这些所需抗体的一种策略是发现一种方法开发这些所需抗体识别的HIV包膜结构的一小部分。如今,我们证实这个策略是可能的。”

在第一项研究中,Haynes和同事们(包括来自DHVI的Mattia Bonsignori博士)花了5年的时间追踪了导致广泛中和抗体在一名HIV感染者体内产生的一系列事件。他们发现这名感染者的免疫系统对HIV病毒作出的反应是利用不同B细胞谱系之间不同寻常的合作诱导广泛中和抗体产生。这种抗体产生过程也涉及获得一种罕见的遗传变化,这种遗传变化对保护性抗体活性是至关重要的。

在第二项研究中,来自美国斯隆凯特琳癌症纪念中心的一个研究小组(在Samuel Danishefsky博士的领导下)利用这种蓝图构建出一种合成分子。这种分子模拟HIV包膜上参与感染的靶位点。他们也测试了在给非人灵长类动物接种这种分子后,它是否能够诱导类似的抗体产生。

作为一种免疫原,这种分子模拟这种病毒中的一个精确的区域(或者说结合位点)。某些广泛中和抗体结合到这个区域上,发动免疫攻击。这种合成免疫原准确地模拟这个结合位点,而且在非人灵长类动物疫苗接种研究中,能够诱导靶向这个关键位点的抗体产生。

这个研究小组报道这种合成分子模拟物比我们在这名HIV感染者体内观察到的更快地诱导靶向这个位点的抗体产生。

第三项来自DHVI的研究证实确实能够给猴子接种HIV包膜,让它们产生靶向HIV包膜糖分子的抗体。在Kevin O. Saunders博士的领导下,这些研究人员在三年的时间里利用HIV包膜给猴子进行免疫,结果发现在这种长时间免疫后,这些猴子产生靶向HIV包膜上的一种广泛中和抗体结合位点(含有糖分子)的抗体。

Haynes说,这三项研究都支持设计模拟HIV包膜关键区域的候选疫苗的想法。他说,目标就是将所有的引发这些保护性抗体产生的HIV组分组装到一种能够在人体中进行测试的疫苗。

21.Nature:早期抗体免疫疗法有望诱导长久的抗HIV免疫反应
doi:10.1038/nature21435


如今,来自美国国家卫生研究院和洛克菲勒大学的一项新的研究提示着在HIV感染后立即利用两种抗HIV抗体加以治疗能够让免疫系统有效地控制这种病毒,从而在很长的时间内阻止它反弹。相关研究结果于2017年3月13日在线发表在Nature期刊上。

论文共同通信作者、洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任、霍华德-休斯医学研究所研究员Michel Nussenzweig说,“这种疗法能够诱导强效的抗HIV免疫反应,允许宿主控制这种感染。正如某些癌症免疫疗法那样,它是利用免疫系统的天然防御机制发挥作用的。”

这项研究是利用猿猴-人类免疫缺损病毒(simian-human immunodeficiency virus, SHIV)在猴子体内开展的。尽管这种SHIV感染并不会准确地模拟人HIV感染,但是这些发现提示着人们应当通过控制HIV和增强可能能够控制病人体内的HIV感染的免疫反应开发出一种治疗这种病毒感染的免疫疗法。

这项研究中使用的两种抗体药物,3BNC117和10-1074,属于一类被称作广泛中和抗体的分子。它们是Nussenzweig实验室在研究“精英控制者(elite controllers)”时发现的。精英控制者的免疫系统具有优异的抵抗HIV的能力。在这两种抗体中,每种抗体结合到HIV的不同位点上,从而从不同的方面阻止它的破坏效应。

13只猴子接受SHIV病毒注射,然后在两周内让它们接受三次这两种抗体的静脉注射。这种治疗抑制这种病毒,让它的水平下降到检测极限附近或者位于检测极限之下,而且它的治疗效果可持续长达6个月的时间。当这两种抗体在这些猴子的体内清除之后,这种病毒在除了一只猴子外的剩下12只猴子体内反弹。

但是随后,在5到22个月后,一些值得注意的事情发生了:其中的6只猴子自发性地再次获得对这种病毒的控制。它们的病毒水平再一次地下降到无法检测到的水平,并且又保持对这种病毒的抑制5到13个月。

在接受这些抗体注射后,这6只猴子也能够维持健康水平的至关重要的免疫细胞。

此外,其他的4只猴子并没有再次获得对这种病毒的完全控制,但是它们这种治疗表现出有前景的反应:它们在感染两到三年后,维持极低的病毒载量和健康水平的CD4+ T细胞(一种至关重要的免疫细胞)。总之,在这13只猴子当中,有10只猴子受益于这种抗体免疫疗法。

Nussenzweig和同事们也研究了免疫系统的哪些方面有助这些猴子防止这种病毒反弹。他们给这6只精英控制猴子注射一种靶向剔除细胞毒性T细胞(即CD8+ T细胞)的抗CD8β单克隆抗体。注射这种抗体会马上增加这些猴子血液中的SHIV载量,降低细胞毒性T细胞水平,这就表明在注射这种治疗性抗体之后,这些细胞在阻止SHIV复制中发挥着一种关键性的作用。

22.JCI:URMC-099可延长HIV药物的疗效
doi:10.1172/JCI90025


图片来自罗切斯特大学医学中心。

美国罗切斯特大学医学中心开发的一种药物启动细胞自身抵抗HIV的防御机制,从而延长多种HIV药物的疗效。在开发能够每年服用一到两次就可长期发挥疗效的药物的目标上,这一发现迈出了重要的一步,而在当前,病人必须每天服用HIV药物。相关研究结果于2017年1月30日发表在Journal of Clinical Investigation期刊上,论文标题为“Autophagy facilitates macrophage depots of sustained-release nanoformulated antiretroviral drugs”。

这种被称作URMC-099的药物是由罗切斯特大学医学中心科学家Harris A. Gelbard博士实验室开发的。当与两种常用的抗HIV药物(也被称作抗逆转录病毒药物)纳米制剂版本组合使用时,URMC-099启动一种被称作自噬的过程。

正常情形下,自噬允许细胞清除胞内的“垃圾”,如入侵的病毒。当HIV感染时,这种病毒阻止细胞启动自噬,这也是它为了存活所采用的众多诡计之一。当启动自噬时,细胞能够消化在接受抗逆转录病毒药物治疗后残存下来的任何病毒,从而让细胞在更长的时间内免受病毒感染。

23.Science子刊:三种抗体组合使用或让HIV无处可逃
doi:10.1126/scitranslmed.aal2144


如果不接受抗逆转录病毒药物治疗,绝大多数HIV感染者最终会患上获得性免疫缺陷综合征(AIDS, 俗称艾滋病),这是因为这种病毒发生改变和进化而让人体不能够控制它。但是一小群感染者(被称作精英控制者)具有能够战胜这种病毒的免疫系统。这些人是通过制造广泛中和抗体来实现这一点的。这些广泛中和抗体能够抑制多种HIV毒株。

如今,在一项新的研究中,美国洛克菲勒大学分子免疫学实验室主任Michel Nussenzweig及其团队证实三种这样的抗体组合使用能够完全抑制感染上HIV的小鼠体内的这种病毒。相关研究结果发表在2017年1月18日那期Science Translational Medicine期刊上。

一名精英控制者的免疫系统产生新的广泛中和抗体,以及产生细胞毒性T细胞,即能够识别和破坏被感染的细胞而让HIV不再扩散的免疫细胞,从而能够战胜这种病毒。这名病人对HIV感染作出的免疫反应产生用于这项研究的抗体。他与Nussenzweig团队合作10年,提供他的血液用于他们的研究。他在至少30年前感染上HIV,已产生三种不同类型的广泛中和抗体。这三种抗体结合到这种病毒表面上的三种不同的位点。

针对他的抗体,值得注意的是它们似乎互补彼此的活性,完全抑制HIV。

研究人员把这三种抗体(称为BG18、NC37和BG1)注射到感染上HIV的小鼠体内,这些小鼠之前通过基因改造让它们的免疫系统更加类似于人免疫系统。他们发现在注射三周后,这三种抗体让这种病毒在三分之二的小鼠体内不能够检测到。

24.Science子刊:发现一种迄今为止最为强效的HIV中和抗体
doi:10.1126/sciimmunol.aal2200


美国、南非和马拉维的研究人员构建出一种他们描述为迄今为止制造出的最为强效的HIV攻击抗体。在一篇发表在2017年1月27日那期Science Immunology期刊上的论文中,他们描述了他们如何能够利用自然产生的具有独特地抵抗HIV能力的抗体构建这些新的抗体,以及这对开发HIV疫苗而言意味着什么。

这项研究开始于发现一名病人制造一种能够中和许多各种不同的HIV毒株的抗体。鉴于构建疫苗的研究的工作方式,这是一项至关重要的发现。仅仅在一名病人体内发现这样的一种抗体是不足够的;研究人员追溯历史,发现它在一名特定的人体内是如何产生的---宿主免疫系统利用B细胞的突变方式在数年时间内发生一系列事件。

与此同时,研究人员也研究了来自同一名病人的血浆,并且鉴定出另一种有用的抗体,即一种与他们之前发现的一种抗体存在关联的抗体---他们注意到这两种抗体都是一种被称作DH511的抗体的变异体。

接下来,研究人员从他们获得的这两种抗体中取得每种抗体的片段,随后利用这些片段构建出一种新的抗体一直到他们发现他们认为它是最为强效的抗体片段组合。经过测试证实他们产生重要的结果,这是因为这种抗体经证实能够中和全世界209种HIV毒株中的206种。他们注意到,这种抗体是如此有效的原因在于它的独特的结合性质---它非常类似于HIV病毒的外膜,从而允许它阻断HIV病毒生命周期中的重要方面。

25.Science:科学家成功解析HIV病毒关键结构 攻克重大难题
doi:10.1126/science.aah5163


美国Salk研究所的科学家们最近解析了HIV 病毒中一个关键部分的原子结构,这个叫做整合体(intasome)的关键结构能够帮助HIV整合到人类宿主DNA并在体内复制。相关研究结果发表在国际学术期刊Science上,该研究有助于开发新的HIV治疗药物。

在这项新研究中,研究人员使用了单颗粒低温电子显微镜,这种技术能够帮助科学家们对比较大的复杂动态分子进行图像捕捉。他们在病毒整合体上添加了一个特殊蛋白促进整合体在甘油中的溶解性,并加入了一些盐离子防止蛋白聚集成块。

所有逆转录病毒的整合体都有核心结构成分来执行整合功能。研究人员将HIV整合体的核心成分与PFV的进行对比发现两者存在一些差别。研究人员表示,虽然只是很小的差别,但是对于药物开发和理解药物抵抗机制来说可能非常重要。

令研究人员感到惊讶的是,HIV的整合体比其他逆转录病毒更加复杂。之前已经知道HIV整合体的核心由四部分组成,但是新研究发现HIV整合体还有更多的组成部分。研究证据表明更加复杂的整合体可以更好地帮助HIV将自身整合到宿主基因组中。

研究人员表示,HIV整合体的复杂性提示了自然如何塑造逆转录病毒的进化。HIV 病毒可以完成其他病毒不能完成的功能,比如通过活跃的转运过程进入细胞核而不需要等待细胞分裂。研究人员打了个比方:HIV就像是奢侈品汽车,而其他逆转录病毒则是经济型汽车,虽然它们都是汽车但是HIV的整合体进行了更加重要的升级来完成不同工作。

研究人员推测,HIV的整合体采用多种途径进行组装。目前这项研究主要聚焦在宿主DNA上完成组装的整合体,未来还需要对结合宿主基因组之前以及结合了药物的整合体结构进行研究。(生物谷 Bioon.com)

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