基因治疗

是指将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。即将外源基因通过基因转移技术将其插入病人的适当的受体细胞中,使外源基因制造的产物能治疗某种疾病。从广义说,基因治疗还可包括从DNA水平采取的治疗某些疾病的措施和新技术。

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药明康德年度盘点:基因疗法

来源:药明康德 2017-12-28 09:24

 

 

2017年是不平凡的一年。昨日,我们选择“中国”作为药明康德年度关键词,共庆这个中国医药自信走向世界的时代。今天,药明康德微信团队选择“基因疗法”作为我们的年度盘点对象,以记录这一重磅临床突破在今年为人们带来的惊喜。

三款基因疗法获批

今年8月,医药行业迎来里程碑——由诺华(Novartis)带来的突破性CAR-T疗法Kymriah获批,用于白血病的治疗。几周后,Kite Pharma的又一款CAR-T疗法Yescarta获批,治疗淋巴瘤。这不但是人类历史上前两款获批的CAR-T疗法,也是在美国境内获批的前两款基因疗法。

这两款CAR-T疗法都遵循了FDA体细胞疗法和基因疗法指南,对活体细胞的遗传物质进行修改,并用于人类的治疗。但这类先在“体外”进行基因编辑,再将修改后的细胞输回人体的方法,与传统意义上“修复体内基因”的理念依旧有着不少形式上的差距。因此,在对两款CAR-T疗法获批感到振奋的同时,不少行业资深人士也依旧在期盼着“体内给药式”基因疗法的到来。

FDA没有让我们等待太久。12月,由Spark Therapeutics带来的基因疗法Luxturna获批上市,用于治疗患有特定遗传性眼疾的儿童和成人患者。它更符合人们对基因疗法的想象——通过注射,腺相关病毒载体将把健康的基因送入所需的人体细胞内,合成具有正常功能的蛋白。简单的生物学原理,为人生深陷黑暗的患者带来了光明。

“今日的批准标志着基因疗法领域的又一个‘第一次’,它不但有着全新作用机理,而且还将基因疗法应用到了癌症之外,治疗视力下降,” 美国FDA局长Scott Gottlieb博士在Luxturna获批的官方通告中说道:“这个里程碑进一步强调了这一突破性方法有望治疗广泛疾病的潜力。几十年来的研究努力在今年为罹患严重和罕见疾病的患者带来了3款基因疗法。我相信基因疗法会成为治疗的主流,甚至有望治愈许多最为严重和棘手的疾病。”

可喜的临床进展

三款获批的基因疗法并不是我们在今年收获的全部惊喜。事实上,还有不少基因疗法登上了今年的头条。11月,药明康德集团合作伙伴Sangamo Therapeutics宣布其在研疗法SB-913完成了首例患者给药。与获批的三款基因疗法不同,这款疗法直接作用于患者体内的生命源代码,引入健康基因。换句话说,当这款基因疗法生效的那一刻,这名患者的基因将就此不同。这是生物技术史上的重要一步!

当体内基因疗法还在砥砺前行时,体外基因疗法正在不断扩大其影响范围。同样是在今年11月,《自然》杂志上的一篇论文让我们看到了基因疗法能如何改变患者的生命:哈桑是一名来自叙利亚的儿童,他患有罕见的遗传病。由于LAMB3基因突变,哈桑的皮肤异常脆弱,容易出现大面积的损伤和水泡。这些伤口则会进一步诱发严重感染,带来令人无法忍受的疼痛。2015年,金黄色葡萄球菌与铜绿假单胞菌引发的严重感染横扫了哈桑的全身。入院时,他全身60%的表皮已经坏死脱落,生命岌岌可危。医生除了提供吗啡缓解疼痛外,别无他法。

基因疗法救了他的命。医生们从哈桑仅存的完整皮肤上取下一小块组织,并送往实验室进行培养。在那里,科学家们利用基因改造的方法,在细胞内插入了健康的LAMB3基因,并确保基因的引入没有影响其他基因,也没有增加癌变风险。随后,他们大量培养皮肤组织,并一块块移植到了他的体表上。最终,他们替换的皮肤比例高达80%,面积近一个平方米!更令人惊叹的是,这一切发生在短短的两个月内。

2016年2月,哈桑出院了。3月,他回到了学校。令人欣喜的是,新移植上的皮肤和健康的皮肤如出一辙,哈桑不再需要涂抹药膏,甚至都感觉不到伴随了他大半辈子的皮肤瘙痒。“他没有再出现哪怕一个水泡,”为他提供治疗的医生自豪地说道:“他正在恢复体重,也终于能运动了。他过上了正常生活。”

改写人类的未来

基因编辑的历史可以追溯到30多年前。人们经历过第一次编辑生物的欣喜,也遭遇过基因疗法受挫停摆的危机。幸运的是,基因疗法从阴影中走了出来。ZFN、TALEN、以及CRISPR-Cas9等基因编辑技术的问世更让基因疗法的研发进入了快车道。据统计,目前美国注册的基因疗法临床试验约有3000项,日本与中国注册的基因疗法分别有将近1000项。未来,我们有望看到基因疗法的爆炸式成长。

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一些广受关注的临床试验已经取得了非常出色的进展。由Spark Therapeutics与辉瑞(Pfizer)带来的基因疗法SPK-9001在1/2期临床试验中彰显出良好的血友病控制率。在最初接受治疗的10名男性患者中,只需一次治疗,他们的每年出血率(ARR)就下降了97%,对因子IX的需求也减少了99%;在今年的美国血液病学会(ASH)年会上,BioMarin的血友病基因疗法valoctocogene提高了患者体内的因子VIII水平,将平均年出血事件数降低到了1次以下;11月,AveXis公司公布了治疗脊髓性肌萎缩(SMA)1型的AVXS-101的1期临床试验结果,Biogen和Ionis公司带来的SPINRAZA (nusinersen)也公布了最新3期临床试验ENDEAR的数据。这两款疗法将SMA患儿原本只有8%的存活率提高到了100%!10月,bluebird bio的基因疗法Lenti-D取得了令人鼓舞的临床结果。通过编辑干细胞,这款疗法可将含有正常功能的ABCD1基因引入到细胞内。当干细胞回到患者体内时,就能产生功能性肾上腺脑白质营养不良蛋白(ALDP),治疗罕见病“脑性肾上腺脑白质营养不良”。

当然,基因疗法离完美还有不少距离。在接受药明康德专访时,基因组学先驱之一、哈佛大学的遗传学教授George Church表示“(获批的临床试验中)几乎所有这些试验都涉及增加基因,少数涉及抑制基因功能,如RNAi(RNA干扰),ZFNs和TALEN。几乎没有涉及精准的基因编辑。”

Church教授补充说:“精准基因编辑是指拿走一个胸腺嘧啶,补上一个腺嘌呤这样的操作,或者是指正好移除4个碱基,不多不少。这才是精准编辑。我相信每个人都做过类似于编辑的工作,或者至少都和编辑打过交道。你不会把‘从书中撕下一整页’这样的行为称为编辑,但这就是目前的现状。”在这一方面,我们还需要更多的前沿突破。

但希望就在眼前。今年,两名华人学者张锋教授和David Liu教授同日分别在《科学》和《自然》上发表最新科研成果,介绍了能对基因组进行单碱基修补的技术。如果我们能最终解决基因疗法的递送问题,将打开一扇通往新世界的大门。届时,科幻将成为现实。

毫无疑问,对生命源代码的改造是人类历史上的里程碑。有人相信,自智人崛起以来,基因编辑和改造对我们产生的影响,要远远超过其他任何事件。在这个基因疗法的新纪元,人类的命运牢牢掌握在我们自己手中。从根本上治疗癌症和罕见遗传病的方法,或许就在不远方。 (生物谷Bioon.com)

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