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Scientific Reports:研究揭示CDC42在不同细胞起源肺癌中的不同功能

来源:上海生命科学研究院 2017-12-24 22:04






中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所季红斌研究组和陈正军研究组的合作论文,以Cell Division Cycle 42 plays a Cell type-Specific role in Lung Tumorigenesis为题,在线发表在Scientific Reports上。研究发现,Cdc42敲除会促进气管上皮细胞来源的肿瘤生成,而在II型肺泡上皮细胞中Cdc42的敲除则相反,会抑制肺部肿瘤的形成。该研究初步揭示Cdc42敲除促进气管上皮细胞肿瘤发生的作用机制,认为主要是通过破坏肺气管上皮细胞的极性来实现的。

Rho家族细胞分裂周期蛋白42(Cell division cycle 42,CDC42)一方面通过调节微管和微丝骨架及细胞间连接的形成在上皮细胞的极性建立及维持中发挥重要作用,另一方面通过激活下游信号通路包括PAK1来促进细胞生长和增殖。该研究利用Cdc42的条件性基因敲除小鼠,发现Cdc42敲除本身并不足以导致肺部肿瘤发生;而在KrasG12D激活的背景下,Cdc42敲除会显着促进肺气管上皮细胞来源的肿瘤发生,同时抑制II型肺泡上皮细胞来源的肿瘤生成。通过肺部特异性上皮细胞的谱系分析实验,发现Cdc42的敲除会促进KrasG12D激活的气管上皮Club细胞增生,同时抑制II型肺泡上皮细胞的增殖。进一步机制研究显示,Cdc42的敲除抑制KrasG12D诱导的II型肺泡上皮细胞的过度增殖,从而抑制肺泡部位肿瘤的发生。另一方面,在气管上皮细胞中特异性地敲除Cdc42可以使极性蛋白Par6、Occlodin及ZO1的表达定位发生紊乱,提示Cdc42的敲除可能会通过破坏气管上皮细胞的极性,进而破坏细胞间的接触抑制,促进气管上皮细胞在KrasG12D激活的情况下发生过度增殖。临床肺癌样本的分析结果表明,CDC42蛋白与II型肺泡上皮细胞特异性表达因子SP-A表达水平正相关,提示Cdc42的高表达可能主要在肺泡来源的肺癌发生中起促进作用。该结论有待后续更大规模的临床样本分析来证实。综上,研究发现Cdc42在不同细胞起源的肺癌中可能发挥着不同功能,而这可能与肺部不同部位上皮细胞的极性在成瘤中的功能有关。该研究为后续深入地探讨Cdc42在肺癌中的复杂功能奠定了基础。

研究工作得到生化与细胞所动物实验技术平台、分子生物学技术平台、细胞分析技术平台和和蛋白质中心的支持,并获得中科院战略性先导科技专项、国家自然科学基金委员会、上海市科学技术委员会和上海生科院的资助。 (生物谷Bioon.com)

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