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Nature:增强线粒体健康有望治疗阿尔茨海默病

来源:本站原创 2017-12-24 16:59

2017年12月24日/生物谷BIOON/---在世界范围内,阿尔茨海默病是一种最为常见的痴呆症和神经变性形式。这种疾病的一种主要特征是毒性斑块在大脑中堆积,其中这些毒性斑块是由神经元中的β-淀粉样蛋白异常聚集而形成的。

目前还没有治愈阿尔茨海默病的方法,这种疾病给公共卫生体系带来沉重的负担。大多数疗法集中于降低淀粉样蛋白斑块形成,但是它们都是没有效果的。因此,科学家们如今正在寻找替代性的治疗策略,其中之一就是将阿尔茨海默病视为一种代谢疾病。

基于这种思路,来自瑞士洛桑联邦理工学院的Johan Auwerx团队研究线粒体。线粒体是细胞的能量工厂,因而是新陈代谢的核心。通过利用线虫和小鼠作为模式生物,他们发现提高线粒体抵抗特定蛋白应激的能力,能够让它们不仅保护自我,而且也会降低淀粉样蛋白斑块形成。相关研究结果发表在2017年12月14日的Nature期刊上,论文标题为“Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity”。
图片来自Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Francesca Potenza/EPFL。

在正常的衰老和年龄相关疾病(如阿尔茨海默病)中,细胞面临着越来越多的损害,并且努力保护和替换存在功能故障的线粒体。鉴于线粒体给脑细胞提供能量,让它们在阿尔茨海默病中不受保护,就会促进大脑损伤,从而在多年后引起记忆力减退等症状。

这些研究人员鉴定出两种控制线粒体质量的机制:第一种是保护线粒体免受应激刺激的“线粒体未折叠蛋白反应(UPRmt)”;另一种是线粒体自噬,即一种回收有缺陷的线粒体的过程。这两种机制都是延缓或阻止线粒体在疾病期间遭受过度损伤的关键。

尽管我们多年来就已知道线粒体在阿尔茨海默病患者的大脑中存在功能故障,但是这项研究是它们实际上试图通过提高它们的质量控制通路来抵抗这种疾病的第一个证据。论文第一作者Vincenzo Sorrentino说,“线粒体的这些防御和回收通路在从秀丽隐杆线虫到人类的有机体中发挥着至为重要的作用。因此,我们决定利用药物激活它们。”

这些研究人员先是利用抗生素强力霉素和维生素烟酰胺核糖(nicotinamide riboside, NR)等已知的化合物进行测试,这些化合物能够在阿尔茨海默病线虫模型中激活线粒体未折叠蛋白反应和线粒体自噬防御系统。相比于未接触这些药物的线虫,接触这些药物的线虫的健康、表现和寿命显著增加。斑块形成也在这些接触药物的线虫中显著下降。

最为明显的是,当利用这些相同的药物激活人神经元培养物中的这些相同的线粒体防御通路时,这些研究人员也观察到类似的改善。

这些令人鼓舞的结果导致这些研究人员在阿尔茨海默病小鼠模型中测试NR。正如线虫中的那样,这些小鼠的线粒体功能取得显著改善,而且它们的淀粉样斑块数量下降了。但是最为重要的是,他们观察到这些小鼠的认知功能显著地正常化。从临床角度来看,这具有重大的意义。

根据Johan Auwerx的说法,通过线粒体治疗阿尔茨海默病可能会大有不同。他说,“到目前为止,阿尔茨海默病一直被认为是淀粉样斑块在大脑中堆积的结果。我们证实恢复线粒体健康会降低斑块形成---但重要的是,它也改善大脑功能,这是所有阿尔茨海默病研究人员和患者的最终目标。”

这种策略为延缓阿尔茨海默病和可能其他的疾病(比如帕金森病)中的神经变性进展提供一种新的治疗方法。帕金森病的特征也是严重的线粒体和代谢缺陷。

这种方法仍然有待在人类患者中进行测试。Vincenzo Sorrentino说,“通过靶向线粒体,NR和其他的激活它们的‘防御和回收’系统的分子可能会取得成功,这是因为如此多的旨在降低淀粉样斑块形成的药物都失败了。”(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Vincenzo Sorrentino, Mario Romani, Laurent Mouchiroud et al. Enhancing mitochondrial proteostasis reduces amyloid-β proteotoxicity. Nature, 14 December 2017, 552:187–193, doi:10.1038/nature25143

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