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NEJM:绘制27种肿瘤TMB与免疫治疗响应率的关系图

来源:临床转化医学 2017-12-22 17:35


2017年12月21日,新英格兰杂志发表一篇题为:Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition 的文章。该研究评估了肿瘤突变负荷与客观缓解率之间的关系,绘制出抗PD-1或抗PD-L1治疗时27种癌症的中位肿瘤突变负荷对应的客观缓解率。

Fig1:  Correlation between Tumor Mutational Burden and Objective Response Rate 
with Anti–PD-1 or Anti–PD- L1 Therapy in 27 Tumor Types.

研究者通过广泛的文献搜索,确定了27个肿瘤类型/亚型可用的客观有效率数据。对于每种肿瘤类型,作者汇集了已发表的大型研究中评估客观缓解率的数据。这是指在研究中纳入至少10名患者未被以PD-L1表达水平作为标准去选择使用anti–PD-1或 anti–PD-L1 单一疗法。具体指的是仅研究与其他药物组合的抗PD1疗法的研究,以及基于PD-L1表达或其他免疫相关生物标志物选择患者的研究。在其余的研究中,只有每个抗PD1治疗的最大的研究会被纳入最终评估每种癌症类型或亚型的合并ORR。


研究者以nivolumab,BMS-936558, pembrolizumab, MK-3475, atezolizumab, MPDL3280A, durvalumab, MEDI4736, avelumab, MSB0010718C, BMS-936559, cemiplimab 和 REGN2810这些关键词检索临床实验,在已经进行了任何抗PD1治疗的3期临床研究的肿瘤类型中,也排除了招募患者数目少于40名的研究,或使用其他抗PD1抑制剂的dose-finding studis研究。


每种肿瘤类型的中位肿瘤突变负荷是从Foundation Medicine提供并经过验证的综合基因组特征分析获得。


Table1: List of citations for individual studies used in pooled analysis of objective response rate. . . . 

分析表明55%的肿瘤类型的客观反应率的差异可以用肿瘤突变负荷来解释。


一些癌症亚型对治疗的反应比肿瘤突变负荷预测的更好(例如:Merkel-cell carcinoma),而另一些癌症亚型的反应比预计的更差(例如,具有错配修复能力的结肠直肠癌)。默克尔细胞癌和一些与病毒有关的其他癌症的客观有效率高于预期,这表明病毒抗原在某些肿瘤类型上的呈递可能会对抗PD-1治疗产生更高的反应率。

本图引自 MSK-IMPACT targeted sequencing data ,并非本篇NEJM文章。
Distribution of the somatic tumor mutation burden (TMB), defined as non-synonymous coding mutations per Megabase, for common principal tumor types. 

研究中使用的线性相关公式:客观响应率= 10.8×log(X)-0.7。其中“X”是每兆碱基DNA编码体细胞突变的数目,用于对某些尚未探索抗PD-1治疗的肿瘤类型的客观响应率进行假设。
例如,研究者预计皮肤基底细胞癌的临床客观有效率为40.1%,肺肉瘤样病变为20.6%,对应的中位肿瘤突变负荷分别为47.3和7.2。
研究者预计其他几种癌症(如毛细胞星形细胞瘤 pilocytic astrocytoma 和小肠类癌 small-intestine carcinoid)的客观缓解率较低(<5%)。
当然,本分析存在局限性,例如测序的肿瘤标本可能与评估临床反应的标本不同
;另外,许多不同的因素都对免疫检查点抑制剂的临床反应有影响,但是这项发现仅强调了肿瘤突变负荷与多种癌症抗PD-1疗法活性之间的关系。

原文链接:http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1713444?query=featured_home
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