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2017年12月15日Science期刊精华

来源:本站原创 2017-12-21 19:13


图片来自Science期刊。

2017年12月21日/生物谷BIOON/---本周又有一期新的Science期刊(2017年12月15日)发布,它有哪些精彩研究呢?让小编一一道来。

1.Science:首次仅利用DNA构建出化学放大器和化学振荡器
doi:10.1126/science.aal2052


遵循特定指令的DNA分子能够为合成化学系统提供更加精确的分子控制,这一发现为工程师们构建具有新的复杂行为的分子机器打开了大门。在一项新的研究中,来自美国德克萨斯大学奥斯汀分校科克雷尔工程学院的David Soloveichik和他的研究团队利用一种系统化方法构建出化学放大器(chemical amplifier)和化学振荡器(chemical oscillator),从而有潜力将复杂的电路计算嵌入到旨在用于健康医疗、高级材料和纳米技术的分子系统中。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上,论文标题为“Enzyme-free nucleic acid dynamical systems”。

这些研究人员成功地构建出首个使用DNA组分但没有蛋白、酶和其他细胞组分的化学振荡器,这就证实DNA本身就能够具有复杂的行为。

Soloveichik团队开发出的新型合成振荡器可能有朝一日用于合成生物学或全人工细胞中,从而确保某些过程有序地发生。但是振荡仅是复杂的分子行为的一个例子。这项研究为工程师们利用DNA构建更加复杂的分子机器打开大门。根据这些分子机器的编程方式,不同的行为就能够产生,比如通信和信号处理,解决问题和决策,运动控制等---这类电路计算通常仅通过电子电路加以实现。

2.Science:重大进展!开发出单链DNA/RNA折纸术
doi:10.1126/science.aao2648

一个新浮现的领域是DNA折纸术(DNA origami)。DNA折纸术科学家们正在梦想着各种各样的比人的头发小一千倍的形状,并希望这些形状有朝一日引发计算、电子学和医学变革。

如今,在一项新的研究中,来自美国亚利桑那州立大学和哈佛大学的研究人员在DNA纳米技术上取得一项重大的新进展。他们开发出的一种被称作单链折纸术(single-stranded origami, ssOrigami)的新策略使用长而细的面条状的单链DNA或RNA,它们能够自我折叠成迄今为止最大最复杂的而且没有拓扑结的结构。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上,论文标题为“Single-stranded DNA and RNA origami”。论文通信作者为哈佛大学的Peng Yin、亚利桑那州立大学的Fei Zhang和Hao Yan。

单链折纸术的一个关键设计特点是单链DNA能够在实验室和活细胞中制造出,随后通过对它进行解链和退火,让它折叠成定制的结构。

在实验室中,他们利用扩增DNA序列的PCR技术扩增单链DNA(ssDNA)。在活细胞中,他们首先将ssDNA放置在被称作质粒的分子克隆载体中,随后将这种质粒导入常见的大肠杆菌细胞中。当他们利用酶处理大肠杆菌细胞时,ssDNA就会被释放出来,他们将它分离出来,随后让它折叠成靶结构。

Yan说,“鉴于质粒DNA能够很容易地在大肠杆菌中复制,就能够低成本地培养大量的大肠杆菌细胞来扩大产量。”这就避免了必须在实验室中从头开始合成全部DNA的限制,因而它的成本要低很多。

3.Science:新型计算策略有望开发大环肽类药物
doi:10.1126/science.aap7577


一项新的研究报道的新型计算策略可能有助开发基于肽的药物。肽类似于蛋白分子,但具有较小的尺寸,不同的结构和功能。大环肽(macrocyclic peptide)已引起制药行业的关注,这是因为它们具有的某些理化性质可能成为开发新一代药物的基础。一个成功的大环肽药物案例是环孢菌素,即一种用于器官移植和治疗一些自身免疫疾病的免疫抑制剂。在这项新的研究之前,人们没有系统性地设计有序排列的大环肽(如环孢菌素)的方法。

可能作为可靠的起点或支架的天然肽是很少的。同样令人沮丧的是,当改变用途时,它们往往不能够按照预期的那样发挥作用。相反,人们试图筛选大型的随机产生的化合物文库以便找到他们想要的东西。如今,这项新研究中报道的新方法解决了这些问题。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上,论文标题为“Comprehensive computational design of ordered peptide macrocycles”。论文第一作者是美国华盛顿大学医学院蛋白设计研究所生物化学系的Parisa Hossienzadeh、Gaurav Bhardwaj和Vikram Mulligan。论文通信作者是华盛顿大学医学院蛋白设计研究所主任、生物化学教授David Baker。

他们指出了这种新的计算方法的优点:(1)它们能够设计和编制由很多新的稳定肽支架组成的文库,从而能够为开发新的候选药物结构提供基础平台;(2)他们的方法也能够被用来设计其他的根据需要具有任意形状的定制肽。

控制分子的几何结构和化学性质的关键在于设计具有天然氨基酸(即L-氨基酸)的肽和它们的含有D-氨基酸的镜像异构体。(L和D代表左旋或右旋的拉丁词,这是因为一些分子结构能够具有右手性或左手性。)

D-氨基酸通过增加对让肽分解的天然酶的抵抗性来改善药理学性质。将D-氨基酸包括在肽的设计中也允许它们具有更加多样化的形状。

4.Science:如何对粪便菌群移植进行监管?
doi:10.1126/science.aaq0034


来自美国马里兰大学的一小群研究人员在Science期刊上发表了一篇标题为“Improving regulation of microbiota transplants”的政策论坛论文,概述了当前对粪便菌群移植(fecal microbiota transplant, FMT)的监管状态。在这篇论文中,他们描述这种移植的性质,为何和如何使用它,以及政府试图监管它的方法。

粪便菌群移植(FMT)指的是将来自一个人(即供者)的粪便样品转移到另一个人(即受者)的体内以便希望改善受者的肠道生物群落。FMT既能够像灌肠剂那样简单地将粪便样品注射到肛门中,也可通过插入一根管子,将粪便样品更深地注射到体内。随着人们在接受一轮抗菌剂注射来消灭不需要的感染之后寻求替换必需的肠道细菌,FMT变得越来越普遍。

在某些情形下,FMT成为让一个人恢复健康的唯一手段---比如,遭受艰难梭菌感染(Clostridium difficile infection, CDI)的患者没有其他的治疗选择。CDI是在一轮抗生素治疗清除了天然的肠道生物群落之后通常会发生的肠道感染,如果不及时治疗,它可能是致命的。不幸的是,正如这些研究人员在这篇论文中注意到的是,寻求这种治疗的患者能够遇到意想不到的障碍---如今FMT受到美国药品食品管理局(FDA)等机构的监管,这是因为捐赠的粪便样品当前被放置在粪便库中,而这些粪便库像血库那样必须遵守旨在保证公众安全的规则。

但是,这些研究人员问道,粪便样品应当像血液样品那样加以处理?一些人认为它们应当像组织样品那样加以处理,这将会增加新的监管。还有一些人建议仅作为另一种药物对它们进行监管。他们指出,最终的结果是这整个行业并没有得到很好的界定,这对需要这种治疗的患者或担心迄今为止仍不知道的副作用的监管机构来说并不是最佳的。更严峻的问题是获得粪便样品的简易性---比如,患者可能仅选择来自其亲属的一袋粪便。而且如果监管成为障碍的话,并不难以看到一些患者会自行进行处理,这实际上可能会伤害他们自己。

5.Science:首次从结构上揭示帕金森病的关键组分的毒性产生机制
doi:10.1126/science.aan6160


在一项新的研究中,来自英国、意大利和西班牙的研究人员观察到与帕金森病相关的毒性蛋白聚集物如何破坏健康的神经元的细胞膜,导致它们的细胞壁出现缺陷,最终导致一系列诱导神经元死亡的事件。相关研究结果发表在2017年12月15日的Science期刊上,论文标题为“Structural basis of membrane disruption and cellular toxicity by α-synuclein oligomers”。论文通信作者为英国帝国理工学院的Alfonso De Simone博士和剑桥大学的Christopher Dobson教授。

这项研究探究了所谓的毒性寡聚物,即当单个蛋白错误折叠并聚集在一起时出现的蛋白分子聚集物。就帕金森病而言,所涉及的蛋白是α突触核蛋白(alpha synuclein)。当α突触核蛋白发挥正常功能时,它在大脑内的信号转导中发挥着重要作用。

这些蛋白聚集物的形成和扩散被认为导致这种渐进性疾病的分子机制中的一个关键组分。理解它们如何进入和破坏细胞为开发新的更加有效的药物提供了机会。但是迄今为止,研究它们如何破坏脑细胞是比较困难的,这是因为它们通常是不稳定的。在形成后不久,它们要么土崩瓦解,要么组装成更大的对单个细胞破坏较小的结构。

在这项新的研究中,这些研究人员能够让α突触核蛋白寡聚物在足够长的时间内保持稳定以便以前所未有的细节研究它们如何破坏脑细胞。他们鉴定出这种寡聚物的一种允许它附着到细胞壁上的特异性特征和一种“结构核心”,随后便取得突破性的研究结果。

在这项新的研究中,这项研究人员在实验室中利用固态核磁共振光谱技术(solid state nuclear magnetic resonance spectroscopy, SSNMR)研究了有毒性的和无毒性的α突触核蛋白样品。这种技术近期取得的进展能够让他们以前所未有的细节研究这些蛋白寡聚物。他们描述这些寡聚物的不同特征,随后研究了这些不同的特征如何影响它们与从大鼠中提取出的脑细胞之间的相互作用,以及它们与从人脑瘤中提取出的细胞之间的相互作用。特别地,这项研究的结果可能有助鉴定出能够攻击这些破坏性的α突触核蛋白寡聚物因而对它们的影响加以限制的分子。

6.Science:重磅!结肠癌细胞携带着细菌一起在体内转移
doi:10.1126/science.aal5240


在一项新的研究中,来自美国哈佛大学等研究机构的研究人员发现证据表明在结肠癌肿瘤中发现的某种类型的细菌与结肠癌细胞一起转移到身体其他部位时会侵入那里的肿瘤中。在他们于2017年11月23日在线发表在Science期刊上的一篇标题为“Analysis of Fusobacterium persistence and antibiotic response in colorectal cancer”的论文中,他们研究了这种细菌及其与结肠癌的病因之间可能存在的关联性。

之前的研究已表明细菌与肿瘤细胞一起存在于多种癌症中,这就导致医学领域的一些人想要知道它们是否实际上是肿瘤形成的原因。已有人发现一种这样的细菌,即具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum),与结肠癌细胞一起存在着。在这项新的研究中,这些研究人员想要知道这种细菌是否可能与已迁移到身体其他部分(特别是肝脏)中的结肠癌细胞一起存在着。

为了弄清楚这一点,这些研究人员从真实的结肠癌患者中收集样品。通过这样做,他们发现在许多情形下,这种相同的细菌菌株存在于结肠和结肠癌细胞已转移到的肝脏的肿瘤中。他们也发现已患上结肠癌但未有证据表明这种肿瘤中存在这种细菌的患者在他们的肝脏肿瘤中也没有这种细菌

令人关注的是,这些研究人员将来自人类结肠癌患者的肿瘤移植到健康的大鼠中。通过这样做,他们发现了那些也让这种细菌站稳脚跟并开始生长的肿瘤。另一方面,那些不含有这种细菌肿瘤不能站稳脚跟。他们接下来在小鼠中测试了通过利用一种已知杀死具核梭杆菌的抗生素治疗结肠癌的可能性。他们发现这样做确实会减缓这种肿瘤的生长。

7.Science:重大突破!利用细菌CRISPR/Cas系统构建出世界上最小的磁带录音机
doi:10.1126/science.aao0958


在一项新的研究中,来自美国哥伦比亚大学医学中心的研究人员通过一些巧妙的分子黑客技术,将一种天然的细菌免疫系统转化为一种微型数据记录器,从而为开发将细菌细胞用于疾病诊断和环境监测等用途的新技术奠定基础。相关研究结果于2017年11月23日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Multiplex recording of cellular events over time on CRISPR biological tape”。

这些研究人员对人体肠道中普遍存在的大肠杆菌的一种普通的实验室菌株进行基因修饰,使得它们不仅记录与它们与环境之间的相互作用,而且还记录这些事件发生的时间。

论文通信作者、哥伦比亚大学医学中心病理学、细胞生物学系统生物学系助理教授Harris Wang说,“这些被病人吞下的细菌可能能够记录它们在整个消化道中经历的变化,从而对之前无法观察到的现象产生前所未有的认识。”其他的应用可能包括环境监测,生态学和微生物学领域的基础研究

Wang和他的同事们利用很多细菌物种中存在的一种免疫系统---CRISPR-Cas---来构建这种微型数据记录器。CRISPR-Cas系统复制来自入侵病毒的DNA片段,因此随后的细菌后代能够更加有效地抵抗这些病原体。结果就是细菌基因组中的CRISPR位点按时间顺序记录着在病毒感染中存活下来的细菌和它的祖先遭遇到的病毒感染。当这些相同的病毒试图再次感染时,这种CRISPR-Cas系统能够识别和消除它们。

8.两篇Science解决40年难题!终于鉴定出具有微管蛋白去酪氨酸化活性的酶!
doi:10.1126/science.aao5676; doi:10.1126/science.aao4165; doi:10.1126/science.aar3895


可逆的α-微管蛋白去酪氨酸化在微管动态变化、微管功能和缺陷中发挥着至关重要的作用。微管缺陷与癌症、大脑功能障碍和心肌病相关联。科学家们几十年来一直在寻找将酪氨酸从细胞骨架的一个重要部分切割下来的酶,即微管蛋白酪氨酸羧肽酶(tyrosine carboxypeptidase, TCP)。

如今,在一项新的研究中,来自荷兰癌症研究所的研究人员鉴定出这种神秘的酶。这可能在理解细胞功能和分裂以及在理解癌症中起着至关重要的作用。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Vasohibins encode tubulin detyrosinating activity”。论文通信作者为荷兰癌症研究所的Vincent A. Blomen和Thijn R. Brummelkamp。论文第一作者为荷兰癌症研究所的Joppe Nieuwenhuis。

Nieuwenhuis和他的同事们揭示出这个神秘的酶,从而解决了这个难题。通过使用他们近期开发的新型基因筛选方法,他们鉴定出小分子蛋白SVBP(small vasohibin binding protein, 小分子血管抑制蛋白结合蛋白)是这个过程的一个至关重要的组分部分。这种小分子蛋白结合到一类被称作血管抑制蛋白(vasohibin, VASH)的蛋白上,并让VASH保持稳定。由此形成的VASH/SVBP复合物似乎具有微管蛋白去酪氨酸化活性。

令人关注的是,在同期的Science期刊上,法国研究人员在另一项研究中利用化学蛋白质组学技术证实大脑中的TCP是血管抑制蛋白-1(vasohibin-1, VASH1)与SVBP的复合物。VASH1和它的同源蛋白VASH2当与SVBP结合在一起时在微管上表现出强劲的特异性的Tyr/Phe羧肽酶活性。在体外培养的神经元中,抑制VASH或SVBP表达和/或加入抑制剂会降低去酪氨酸化α-微管蛋白水平,并且导致严重的分化缺陷。再者,在发育中的小鼠新皮质内,抑制VASH表达会破坏神经元迁移。相关研究结果于2017年11月16日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Vasohibins/SVBP are tubulin carboxypeptidases (TCP) that regulate neuron differentiation”。

9. Science:双子叶植物特异性的鞘脂决定着微生物NLP毒素的宿主选择性
doi:10.1126/science.aan6874; doi:10.1126/science.aar4188


NLP(necrosis and ethylene-inducing peptide 1–like protein)蛋白组成植物病原性细菌、真菌和卵菌产生的一个蛋白超级家族。很多NLP蛋白是促进微生物感染双子叶植物而不是单子叶植物的细胞毒素。Tea Lenarčič等人报道糖基肌醇磷酰神经酰胺(glycosylinositol phosphorylceramide, GIPC)鞘脂是NLP毒素的受体。GIPC组成发生改变的植物突变体更强地抵抗NLP毒素。结合研究和X射线晶体分析表明NLP毒素与GIPC的末端单体己糖部分形成复合物,从而导致这些毒素发生构象变化。单子叶植物对NLP毒素的不敏感性可能通过GIPC的头部基团的长度和NLP的糖结合位点的结构来加以解释:如果GIPC仅携带者两个己糖,正如双子叶植物中的那样,那么NLP毒素能够与它结合,从而导致细胞裂解;但是单子叶植物的GIPC具有三个己糖,因而NLP毒素不能有效地与它结合。(生物谷 Bioon.com)

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